İmmün sistem uzun süre boyunca, hafıza özelliğine sahip adaptif immünite ve hızlı ancak hafızasız kabul edilen doğuştan immünite olmak üzere iki ana kol şeklinde tanımlanmıştır. Klasik yaklaşıma göre immünolojik hafıza yalnızca T ve B lenfositlere atfedilmiş, doğuştan immün hücreler ise tekrarlayan uyarılara benzer yanıt veren kısa ömürlü efektör hücreler olarak kabul edilmiştir. Ancak son on yıllarda yapılan araştırmalar bu anlayışı genişletmiştir. Makrofajlar ve monositler ilk uyarılmadan sonra metabolik ve epigenetik düzeyde yeniden programlanarak sonraki uyarılara daha güçlü yanıt verme yeteneği kazanabilir. Bu fenomen “trained immunity” olarak tanımlanır ve immünolojik hafızanın yalnızca adaptif sisteme ait olduğu yönündeki geleneksel görüşü yeniden değerlendirmektedir (Netea et al., 2016; Netea et al., 2020).
Trained immunity, mikroorganizma kökenli uyarıların doğuştan immün hücreler tarafından tanınması ve bu sinyalin epigenetik-metabolik imprint oluşturması sonucunda gelişir. Pattern recognition reseptörleri — özellikle Toll-like (TLR) ve NOD-like (NLR) reseptörler — aktive olduğunda NF-κB ve mTOR gibi sinyal yolları uyarılır ve miyeloid hücrelerde metabolik yeniden programlanma başlar (Kleinnijenhuis et al., 2012). Bu aşamada oksidatif fosforilasyondan glikolitik metabolizmaya geçiş gözlenir, laktat üretimi artar ve histon modifikasyonları (örneğin H3K4me3 artışı ve histon laktillenmesi) sonucunda kromatin daha açık konfigürasyonda tutulur. Sonuç olarak proinflamatuar genler transkripsiyon için daha erişilebilir hâle gelir ve hücreler sonraki uyarılara karşı güçlendirilmiş yanıt verir (Netea et al., 2016).
Bu kavramın klinik önemi özellikle Bacillus Calmette–Guérin (BCG) immünoterapisi ile açık biçimde gözlenmektedir. Kas-invaziv olmayan mesane kanserinde intravezikal uygulanan BCG uzun yıllardır standart tedavi olarak kullanılmaktadır. Klinik etkinliği iyi belgelenmiş olmakla birlikte, bu etkinin yalnızca lokal inflamatuar reaksiyonlarla açıklanması yeterli olmamıştır (Redelman-Sidi et al., 2014). Son kanıtlar BCG’nin yalnızca lokal ürotelyal düzeyde değil, aynı zamanda kemik iliğinde hematopoetik hücreleri yeniden programlayarak antitümör potansiyele sahip “eğitilmiş” miyeloid hücrelerin oluşumuna yol açtığını göstermektedir (Kaufmann et al., 2018). Bu hücreler tümör mikroçevresinde proinflamatuar ve sitotoksik fenotip sergiler.
Mesane tümör mikroçevresi genellikle immünsupresif karakter taşır ve M2-tip makrofaj baskınlığı, T-hücre aktivitesinde azalma ve IL-10, TGF-β gibi sitokinlerin artışı ile karakterizedir (Mantovani et al., 2002). M2 makrofajlar anjiyogenezi ve matriks yeniden yapılanmasını uyararak tümör gelişimini destekler ve bu fenotip kötü prognoz ile ilişkilidir. İntravezikal BCG uygulaması sırasında mikobakteriyel bileşenler PRR’ler aracılığıyla tanınır ve TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 ve GM-CSF gibi proinflamatuar sitokinlerin sentezini artırır. Bu sitokin ve kemokinler nötrofil, monosit, NK ve CD4/CD8 T-hücrelerinin tümör bölgesine migrasyonunu uyarır; BCG sonrası idrarda nötrofil artışı lokal immün aktivasyonun göstergelerinden biri kabul edilir (Brandau et al., 2001).
Aynı zamanda makrofajların M2 fenotipinden M1 antitümör fenotipine geçişi gerçekleşir. M1 makrofajlar TNF, IL-12, reaktif oksijen türleri ve nitrik oksit üretimini artırarak tümör hücrelerine sitotoksik etki gösterir ve T-hücre yanıtını güçlendirir. Artmış IL-12 ve IL-18 düzeyleri NK hücre aktivasyonunu artırarak tümör lizisini uyarır. Böylece BCG, immünsupresif mikroçevreyi antitümör immün ortama dönüştürür. Klinik olarak intravezikal BCG immünoterapisi kas-invaziv olmayan mesane kanserinde nüks ve progresyon riskini azaltır ve yüksek riskli hastalarda standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilir (Babjuk et al., 2022). Bu kalıcı etkinlik, doğuştan immün hücrelerin metabolik-epigenetik yeniden programlanması ve fonksiyonel hafıza kazanması ile uyumludur.
Bununla birlikte doğuştan immünitenin uzun süreli proinflamatuar aktivasyonu potansiyel sistemik risklerle ilişkilendirilebilir. Miyeloid hücre aktivitesindeki artışın aterosklerotik süreçlerin güçlenmesi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (Bekkering et al., 2018). Süreğen IL-6 ve TNF-α artışı ise kronik inflamasyon ve kronik hastalık anemisine benzer hematolojik değişikliklerle ilişkili olabilir. Bu nedenle BCG’nin immünmodülatör etkilerinin uzun dönem sistemik sonuçlarının değerlendirilmesi önemlidir. Ancak bu riskler çoğunlukla sistemik ve kalıcı inflamasyon bağlamında tartışılmaktadır; intravezikal BCG uygulamasında sistemik etkiler nadir ve genellikle geçici niteliktedir.
Sonuç olarak BCG immünoterapisi yalnızca lokal inflamatuar bir müdahale değil, aynı zamanda doğuştan immün sistemde metabolik ve epigenetik imprint oluşturan sistemik bir immünmodülatör strateji olarak değerlendirilebilir. Trained immunity kavramı, BCG’nin antitümör etkisini bütüncül bir mekanistik çerçevede açıklar ve onkoimmünolojide yeni translasyonel perspektiflerin gelişmesine zemin hazırlar.
Kaynaklar:
1. Netea MG et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016.
2. Netea MG et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020.
3. Kleinnijenhuis J et al. BCG induces NOD2-dependent nonspecific protection via epigenetic reprogramming. PNAS. 2012.
4. Redelman-Sidi G, Glickman MS, Bochner BH. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer. Nat Rev Urol. 2014.
5. Kaufmann E et al. BCG educates hematopoietic stem cells to generate protective innate immunity. Cell. 2018.
