1967 yılında Peter Wolf, insan plazmasında "trombosit tozu" adını verdiği küçük parçacıklar tanımlamıştır. Daha sonra eksozom adı verilen bu parçacıkların, hücreler arası iletişimin temel araçları arasında olduğu anlaşılmıştır.

Eksozomlar, hücrelerden salgılanan ve çapları 30 ile 150 nanometre arasında değişen küçük veziküllerdir. Başlangıçta hücresel atık ürünleri olarak değerlendirilmiş olan bu yapıların, protein, RNA ve lipid gibi biyoaktif moleküller taşıdığı ve hücreler arasında bilgi aktarımı gerçekleştirdiği gösterilmiştir. Kan, beyin omurilik sıvısı, idrar ve tükrük başta olmak üzere vücuttaki biyolojik sıvıların büyük bölümünde tespit edilmişlerdir.

Nöroloji açısından eksozomların en önemli özelliği, kan-beyin bariyerini geçebilme kapasiteleridir. Pek çok ilaç bu bariyeri aşamaz ve merkezi sinir sistemine etkin biçimde giremez. Eksozomlar ise bu bariyeri doğal mekanizmalarla aşabilmekte; düşük immünojeniteleri ve yüksek biyouyumlulukları nedeniyle güvenilir taşıyıcı adayları olarak değerlendirilmektedir.

Nörodejeneratif hastalıklarla eksozomlar arasındaki ilişki iki yönlüdür. Bir yandan bu hastalıkların yayılmasına katkıda bulunurlar; öte yandan tedavi aracı olarak kullanılabilirler. Alzheimer hastalığında amiloid beta ve tau proteinin, Parkinson hastalığında alfa-sinükleinin eksozomlar aracılığıyla hücreden hücreye taşındığı bildirilmiştir. Amiyotrofik lateral skleroz başta olmak üzere diğer motor nöron hastalıklarında da TDP-43 gibi patolojik proteinlerin eksozomal yolla yayıldığı öne sürülmüştür.

Bununla birlikte araştırmacıların ilgisini daha çok çeken, eksozomların tedavi edici potansiyelidir. Mezenkimal kök hücrelerden elde edilen eksozomların nöroinflamasyonu baskıladığı, oksidatif stresi azalttığı ve nöronal rejenerasyonu desteklediği hayvan modellerinde ortaya konmuştur. Bu eksozomların nazal yolla uygulanabildiği de gösterilmiş; Alzheimer modellerinde serebral korteks ve hipokampüste amiloid beta yükünü azalttığı belgelenmiştir.

Epilepsi alanında status epileptikus sonrasında eksozom salınımının belirgin biçimde arttığı ve bu durumun haftalar boyunca sürebildiği bildirilmiştir. Temporal lob epilepsisi olan hastalarda belirli eksozyomal mikroRNA'ların sağlıklı bireylerden farklılık gösterdiği ve tanısal biyobelirteç olarak değerlendirilebileceği öne sürülmüştür. İnme tedavisine yönelik çalışmalarda da mezenkimal kök hücre kaynaklı eksozomların nörit uzamasını ve fonksiyonel iyileşmeyi desteklediği, miR-126 ve miR-124 gibi mikroRNA'lar taşıyan eksozomların inme sonrası anjiyogenezi ve nörogenezi uyarabildiği raporlanmıştır.

Klinik uygulamaya geçiş sürecinde önemli gelişmeler yaşanmaktadır. AB126 adıyla geliştirilen nöronal kaynaklı eksozom, 2024 yılında FDA onayı alarak akut iskemik inmede faz 1b/2a klinik deneme aşamasına girmiştir. Nörolojik bir endikasyon için insanlarda klinik denemeye giren ilk eksozom olma özelliği taşıyan bu gelişme, alanda önemli bir dönüm noktası olarak kabul edilmiştir. 2025 yılı itibarıyla nörodejeneratif hastalıklarda üç klinik deneme aktif biçimde yürütülmektedir.

Eksozomlar tanısal alanda da önemli bir potansiyel taşımaktadır. Kan-beyin bariyerini aşarak dolaşıma karışabildiklerinden, beyin hastalıklarına ait patolojik bilgileri periferik kana taşıyabilmekte ve beyin omurilik sıvısı alınmasını gerektirmeyen bir "sıvı biyopsi" yaklaşımına olanak sağlamaktadır. Alzheimer hastalığında preklinik dönemde tanı, Parkinson hastalığında hastalık şiddetinin izlenmesi ve epilepside yüksek özgüllüklü mikroRNA profilleri bu doğrultuda araştırılmaktadır.

Nöroloji pratiğinde, hastalığın nedenini anlamak ile onu etkili biçimde tedavi etmek arasında uzun bir yol vardır. Kan-beyin bariyerini doğal yollarla aşabilen, biyouyumlu, hem taşıyıcı hem de biyobelirteç olarak kullanılabilecek eksozomlar bu boşluğu doldurmaya adaydır. Araştırma hızı göz önüne alındığında, eksozom temelli yaklaşımların önümüzdeki on yıl içinde nöroloji klinik pratiğinde anlamlı bir yer edineceği öngörülmektedir.

Kaynak

Xiao L, Hareendran S, Loh YP. Function of exosomes in neurological disorders and brain tumors. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2021;2:55-79.

The Role of Exosomes in Treatment of Neurological Disorders

In 1967, Peter Wolf described small particles in human plasma that he called "platelet dust." These particles, later named exosomes, have since been understood to be among the fundamental mediators of intercellular communication.

Exosomes are small vesicles secreted by cells, ranging from 30 to 150 nanometers in diameter. Initially regarded as cellular waste products, these structures have been shown to carry bioactive molecules such as proteins, RNA, and lipids, and to transfer biological information between cells. They have been detected in a wide range of biological fluids, including blood, cerebrospinal fluid, urine, and saliva.

From a neurological standpoint, the most significant property of exosomes is their capacity to cross the blood-brain barrier. One of the greatest obstacles in the treatment of neurological diseases has been the difficulty of delivering therapeutic agents to the brain. Many drugs are unable to cross this barrier and cannot reach the central nervous system effectively. Exosomes, however, are capable of crossing it through natural mechanisms. In addition, their low immunogenicity and high biocompatibility have made them attractive candidates as reliable delivery vehicles.

The relationship between exosomes and neurodegenerative diseases is bidirectional. On one hand, exosomes contribute to the spread of these diseases; on the other, they hold potential as therapeutic tools. In Alzheimer's disease, amyloid beta peptide and tau protein have been reported to be transported from cell to cell via exosomes, facilitating the propagation of pathological proteins throughout the brain. In Parkinson's disease, alpha-synuclein has been shown to be transferred in a similar manner. In amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases, pathological proteins such as TDP-43 have also been proposed to spread through exosomal transport mechanisms.

The aspect that has attracted greater research interest, however, is the therapeutic potential of exosomes. Exosomes derived from mesenchymal stem cells have been demonstrated in animal models to suppress neuroinflammation, reduce oxidative stress, and support neuronal regeneration. Intranasal administration of these exosomes has also been shown to be feasible, and in Alzheimer's disease models, mesenchymal stem cell-derived exosomes have been documented to reduce amyloid beta burden in the cerebral cortex and hippocampus.

In the field of epilepsy, exosome release has been reported to increase markedly following brain injury caused by status epilepticus, with this effect persisting for weeks. Certain exosomal microRNAs have been found to differ between patients with temporal lobe epilepsy and healthy individuals, and have been proposed as potential diagnostic biomarkers. In stroke treatment, mesenchymal stem cell-derived exosomes have been shown to support neurite outgrowth and functional recovery, while exosomes carrying microRNAs such as miR-126 and miR-124 have been reported to stimulate post-stroke angiogenesis and neurogenesis.

Significant developments have taken place in the transition to clinical application. AB126, a neural-derived exosome developed by Aruna Biotech, received FDA approval in 2024 and entered a phase 1b/2a clinical trial for acute ischemic stroke. As the first exosome to enter human clinical trials for a neurological indication, this development has been recognized as a milestone in the field. As of 2025, three clinical trials are actively underway in neurodegenerative diseases.

Challenges remain in the path toward clinical translation. Large-scale production and purification are technically demanding, and methodological differences across studies make it difficult to compare results. Advances in bioengineering are aimed at overcoming these obstacles through surface modification, therapeutic cargo loading, and transgenic modifications to enhance targeting capacity and stability.

Exosomes also hold considerable potential in diagnostics. Because they can cross the blood-brain barrier and enter systemic circulation, they are capable of carrying pathological information from brain diseases into peripheral blood, opening the door to a "liquid biopsy" approach that does not require cerebrospinal fluid sampling. Research in this area has focused on the early diagnosis of Alzheimer's disease in the preclinical stage, the monitoring of disease severity in Parkinson's disease through exosomal alpha-synuclein, and the use of highly specific exosomal microRNA profiles in epilepsy.

Neurology has long grappled with a deep divide between understanding the cause of a disease and being able to treat it effectively. Exosomes, with their ability to naturally cross the blood-brain barrier, their biocompatible structure, and their dual potential as both carriers and biomarkers, represent a unique platform with the promise to bridge this gap. Given the pace of current research, exosome-based approaches are anticipated to establish a meaningful place in clinical neurology practice within the coming decade.

Reference

Xiao L, Hareendran S, Loh YP. Function of exosomes in neurological disorders and brain tumors. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2021;2:55-79.