Hiç fark ettiniz mi?

Stresli olduğumuz günlerde midemiz sanki bizimle birlikte gerilir. Önemli bir sınavdan önce iştahımız kesilebilir, heyecanlandığımızda karnımızda “kelebekler uçuşabilir”, öfkelendiğimizde midemize ağrı girebilir. Bazen üzüntü sofradan kaldırır bizi, bazen de kaygı en sevdiğimiz yemeği bile ağırlaştırır.

Bunları çoğu zaman günlük hayatın sıradan tepkileri olarak görürüz.

Oysa beynimiz ile sindirim sistemimiz arasındaki bu görünmez konuşmanın fark edilmesi, tıp tarihinin en sıra dışı vakalarından birine uzanır.

Ve hikâye, bir tüfeğin kazara ateş almasıyla başlar.

Bir Tüfek Yarası, Bir Mide ve Tıp Tarihine Açılan Pencere

6 Haziran 1822.

Amerika Birleşik Devletleri'nin Michigan bölgesindeki Mackinac Adası'nda bulunan American Fur Company mağazasında genç bir Fransız-Kanadalı işçi çalışıyordu: Alexis St. Martin.

Henüz yirmili yaşlarına bile gelmemişti.

Yakın mesafedeki bir tüfeğin kazara ateş almasıyla saçmalar St. Martin'in sol göğüs ve üst karın bölgesine isabet etti. Yaralanma son derece ağırdı; kaburgaları, kas dokuları ve midesi hasar görmüştü.

Olay yerine çağrılan kişi, Amerikan ordusunda görev yapan cerrah Dr. William Beaumont idi.

Yaranın ağırlığı düşünüldüğünde St. Martin'in hayatta kalma ihtimali oldukça düşük görünüyordu. Ancak Beaumont'un tedavisi ve uzun süren bakımın ardından genç adam yaşamını sürdürmeyi başardı.

Fakat yara alışılmadık bir biçimde iyileşti.

Midesi ile karın cildi arasında kalıcı bir açıklık oluştu. Bugünkü ifadeyle gastro-kütanöz fistül olarak tanımlanabilecek bu durum, St. Martin'in midesinin iç kısmına dışarıdan ulaşılabilmesini mümkün hâle getiriyordu.

Bir insan için ömür boyu taşıyacağı ağır bir yaralanmaydı.

Bir fizyolog için ise daha önce neredeyse hiç karşılaşılmamış bir gözlem penceresiydi.

Beaumont bu açıklıktan mide içeriğini gözlemledi, mide sıvısından örnekler aldı ve farklı besinlerin sindirim süreçlerini inceledi. Bazı deneylerinde yiyecek parçalarını iplerle mideye yerleştirerek belirli sürelerin ardından çıkardı ve sindirimin ne ölçüde gerçekleştiğini değerlendirdi.

Yıllar süren gözlemlerinin ardından bulgularını 1833 yılında “Experiments and Observations on the Gastric Juice, and the Physiology of Digestion” adlı eserinde yayımladı.

Bu çalışma Beaumont'un bugün mide fizyolojisinin öncü isimlerinden biri olarak anılmasını sağladı.

Ancak gözlemleri yalnızca yiyeceklerin nasıl sindirildiğiyle sınırlı değildi.

Beaumont bazı gözlemlerinde, St. Martin'in güçlü duygusal uyarılmalar yaşadığı dönemlerde safra reflüsü ve mide boşalmasında gecikme gibi değişiklikler kaydetti. Eserinin başka bölümlerinde ise ruhsal durumlarla birlikte mide mukozasının görünümü ve salgılarında değişiklikler olabildiğinden söz etti.

Bugünün bilimsel standartlarıyla bu gözlemler, modern anlamda “bağırsak–beyin ekseninin keşfi” ya da kesin bir nedensellik kanıtı olarak kabul edilemez.

Fakat insanın duygusal durumu ile sindirim fizyolojisinin birbirinden tamamen bağımsız olmadığını düşündüren en erken ve dikkat çekici sistematik insan gözlemlerinden biriydi.

Başka bir ifadeyle Beaumont “ikinci beyni” keşfetmemişti.

Ama midedeki bir yaradan, beynimiz ile bağırsaklarımız arasındaki uzun bilimsel yolculuğa açılan ilk pencerelerden birini aralamıştı.

Peki Bağırsaklarımızın Gerçekten Bir “Beyni” mi Var?

Bugün bu soruya verebileceğimiz cevap oldukça ilginçtir.

Sindirim sistemimizin duvarlarında enterik sinir sistemi (ENS) adı verilen son derece karmaşık bir sinir ağı bulunur.

Bu sistem yüz milyonlarca nöronun yanı sıra onların işlevlerini destekleyen glia hücrelerinden oluşur. Nöronların önemli bölümü bağırsak duvarındaki iki temel sinir ağı içinde örgütlenmiştir: miyenterik pleksus ve submukozal pleksus.

Bu karmaşık yapısı nedeniyle enterik sinir sistemine popüler bilim literatüründe zaman zaman “ikinci beyin” adı verilir.

Elbette bu ifade mecazidir.

Bağırsaklarımız düşünmez, anılarımızı saklamaz ve bilinç oluşturmaz. Ancak enterik sinir sistemi, sindirim kanalının pek çok karmaşık işlevini düzenleyebilecek kadar gelişmiş ve örgütlü bir sinir ağıdır.

Bağırsak hareketlerinin düzenlenmesi, sindirim kanalındaki salgılar ve bölgesel kan akımının kontrolü bu sistemin temel görevleri arasındadır. Bunun yanında bağırsak epitelinin yenilenmesi, enteroendokrin hücreler ve bağışıklık sistemiyle de çok yönlü etkileşim içerisindedir.

Daha da dikkat çekici olanı, enterik sinir sisteminin bazı yerel refleksleri beyin ve omurilikten doğrudan komut almadan gerçekleştirebilmesidir.

“İkinci beyin” benzetmesinin temelinde de büyük ölçüde bu karmaşık örgütlenme ve görece özerklik vardır.

Fakat asıl büyüleyici nokta başka bir yerde başlar:

Bu “ikinci beyin”, birinci beyinle sürekli iletişim hâlindedir.

Beyin ile Bağırsak Arasındaki Çift Yönlü Yol

Beyin ile sindirim sistemi arasındaki iletişim tek yönlü değildir.

Beynimiz bağırsaklarımızı etkilerken bağırsaklarımızdan gelen sinyaller de beyne ulaşır.

Bugün bu karmaşık iletişim ağı genel olarak bağırsak–beyin ekseni olarak tanımlanmaktadır.

Bu sistemin önemli sinirsel yollarından biri vagus siniridir.

Vagus siniri beyin sapından çıkar ve göğüs ile karın boşluğundaki birçok organla bağlantı kurar. Sindirim sisteminden gelen çok sayıda duyusal bilginin merkezi sinir sistemine taşınmasında görev alır.

Ancak bağırsak ile beynin konuşmasını yalnızca vagus sinirine indirgemek doğru değildir.

Enterik sinir sistemi, sempatik ve parasempatik sinir yolları, spinal duyusal sinirler, hormonlar, bağışıklık sistemi, hipotalamus–hipofiz–adrenal ekseni ve çeşitli metabolik ürünler bu çift yönlü iletişim ağının parçalarıdır.

Dolayısıyla karşımızda tek bir sinir hattı değil; sinirsel, hormonal, bağışıklık ve metabolik mekanizmaların iç içe geçtiği büyük bir haberleşme sistemi vardır.

Belki de bu nedenle yoğun stres altında yalnızca düşüncelerimiz değişmez.

İştahımız değişebilir.

Bağırsak hareketlerimiz hızlanabilir veya yavaşlayabilir.

Bulantı hissedebiliriz.

Karnımız ağrıyabilir.

“Heyecandan mideme ağrı girdi” şeklindeki günlük cümlelerimiz, aslında karmaşık bir fizyolojik gerçekliğin sade ifadeleridir.

Bu Hikâyeye Mikrobiyota da Katılıyor

Son yıllarda bağırsak–beyin ekseni araştırmalarının en ilgi çekici oyuncularından biri de bağırsak mikrobiyotasıdır.

Bağırsaklarımızda bakteriler başta olmak üzere çok geniş bir mikroorganizma topluluğu yaşar.

Bir zamanlar sindirime yardımcı olan pasif canlılar olarak düşünülen bu mikroorganizmaların bugün metabolizma, bağışıklık sistemi ve bağırsak fizyolojisiyle çok daha karmaşık ilişkiler içerisinde olduğu biliniyor.

Araştırmalar, bağırsak mikroorganizmalarının ürettiği veya üretimini etkilediği bazı metabolitlerin sinir sistemi, bağışıklık sistemi ve hormonal yollar üzerinden bağırsak–beyin iletişimine katkıda bulunabileceğine işaret ediyor.

Depresyon araştırmaları da bu alanın önemli başlıklarından biridir.

Depresyon tanısı bulunan kişilerle sağlıklı kişiler arasında bağırsak mikrobiyotasının bazı özellikleri bakımından farklılıklar bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte sonuçlar araştırmadan araştırmaya değişebilmekte; kullanılan ilaçlar, beslenme biçimi, yaş, coğrafya ve yaşam tarzı gibi çok sayıda faktör bağırsak mikrobiyotasını etkileyebilmektedir.

Dolayısıyla bugün için:

“Bağırsak mikrobiyotası bozulur ve depresyon oluşur.”

gibi kesin bir denklem kurmak mümkün değildir.

Bilim, mikrobiyota ile ruhsal durum arasındaki ilişkinin önemli olabileceğini düşündürüyor; ancak bunun hangi koşullarda neden, hangi koşullarda sonuç ve hangi koşullarda çift yönlü bir ilişkinin parçası olduğunu anlamaya çalışmaya devam ediyor.

Bu ayrım son derece önemlidir.

Çünkü heyecan verici bilimsel bulgular ile kanıtlanmış tedaviler aynı şey değildir.

Serotoninin Büyük Bölümü Bağırsakta mı Üretiliyor?

Bağırsak–beyin ekseni anlatılırken en sık duyduğumuz ifadelerden biri, vücuttaki serotoninin büyük bölümünün gastrointestinal sistemde üretildiğidir.

Bu bilgi genel olarak doğrudur.

Vücuttaki serotoninin yaklaşık yüzde 90'ı veya daha fazlası gastrointestinal sistemde, özellikle bağırsak mukozasındaki enterokromaffin hücrelerde sentezlenir. Bağırsak mikroorganizmalarının oluşturduğu bazı metabolitlerin de bu üretimi etkileyebildiğini gösteren deneysel çalışmalar bulunmaktadır.

Ancak burada önemli bir ayrıntıyı gözden kaçırmamak gerekir.

Bağırsakta üretilen serotonin ile beyindeki serotonin aynı havuzun parçaları gibi davranmaz.

Periferde üretilen serotonin kan–beyin bariyerini anlamlı ölçüde geçemez. Bu nedenle “serotoninin büyük kısmı bağırsakta üretiliyor, öyleyse bağırsaktaki serotonin doğrudan mutluluğumuzu belirliyor” şeklindeki çıkarım bilimsel olarak doğru değildir.

Serotonin yalnızca bir “mutluluk hormonu” da değildir.

Sindirim sistemi hareketlerinden damar ve trombosit işlevlerine, merkezi sinir sistemindeki çok sayıda sürece kadar geniş bir biyolojik görev alanına sahip önemli bir sinyal molekülüdür.

Bağırsak mikrobiyotasının beyni etkileyebilmesi de yalnızca serotonine bağlı değildir.

Vagus siniri, bağışıklık sistemi, hormonal yollar, triptofan metabolizması ve mikroorganizmaların oluşturduğu çeşitli metabolitler bu karmaşık ilişkinin parçalarıdır.

Yani hikâye, sosyal medyada zaman zaman anlatıldığı kadar basit değildir.

Fakat gerçek hâli belki de çok daha ilginçtir.

Bir Başka Soru: Bu Deneylerin Etik Boyutu

Beaumont'un çalışmaları tıp tarihinde son derece önemli bir yere sahiptir. Ancak bu hikâyeye yalnızca bilimsel başarı açısından bakmak eksik kalabilir.

Alexis St. Martin bir laboratuvar hayvanı değildi.

Yaşayan, çalışan, ailesi olan bir insandı.

Beaumont ile St. Martin arasında yıllar içinde çeşitli çalışma ve deney anlaşmaları yapıldı. Ancak bugün araştırma etiğinin temelini oluşturan aydınlatılmış onam, araştırmacı ile katılımcı arasındaki güç dengesi, gönüllülük ve katılımcının istediği anda araştırmadan çekilebilmesi gibi ilkeler o dönemde bugünkü anlamıyla mevcut değildi.

Bu nedenle Beaumont'un deneyleri yalnızca sindirim fizyolojisinin tarihinde değil, insan üzerinde yapılan araştırmaların etik tarihi açısından da tartışılmaktadır.

Bilimsel bir keşfin değeri, o keşfin hangi şartlarda elde edildiği sorusunu ortadan kaldırmaz.

Belki St. Martin'in hikâyesinin bize verdiği önemli derslerden biri de budur.

Bilimin ilerlemesi kadar, insan onurunun ve araştırmaya katılan kişinin haklarının korunması da önemlidir.

Bağırsaklarımız Duygularımızı, Duygularımız Bağırsaklarımızı Etkiliyor

Şimdi yeniden 1822 yılına dönelim.

Alexis St. Martin'in başına gelen kazayı düşünelim.

Beaumont'un önünde bir insan midesine açılan sıra dışı bir pencere vardı.

O pencereden yalnızca etin, ekmeğin veya sebzelerin nasıl sindirildiğini görmedi.

İnsan bedeninin fiziksel ve ruhsal durumuyla sindirim süreçlerinin birlikte değişebileceğine de tanıklık etti.

Aradan iki yüzyıldan fazla zaman geçti.

Bugün elimizde sinirbilim, mikrobiyoloji, endokrinoloji, immünoloji ve gelişmiş görüntüleme teknikleri var. Artık biliyoruz ki beyin ile bağırsak arasındaki ilişki Beaumont'un döneminde tahayyül edilemeyecek kadar karmaşık.

Stres sindirim sistemini etkileyebilir.

Sindirim sisteminden gelen sinyaller de beynin bazı işlevleriyle ilişkili olabilir.

Beslenme, uyku, fiziksel aktivite, kullanılan ilaçlar, bağışıklık sistemi, psikolojik stres ve bağırsak mikrobiyotası bu büyük sistemin farklı parçalarını etkileyebilir.

Ancak buradan, “üzülmeyin, depresyondan uzak durun ve bağırsağınız sağlıklı olsun” gibi basit bir sonuç çıkarmamak gerekir.

Depresyon, kişinin iradesiyle uzak durabileceği sıradan bir üzüntü değildir. Gerektiğinde profesyonel değerlendirme ve tedavi gerektiren ciddi bir sağlık durumudur.

Bağırsak sağlığını desteklemek açısından ise dengeli beslenme, düzenli fiziksel aktivite, yeterli uyku, stresin yönetilmesi ve sağlığa zarar veren alışkanlıklardan uzak durmak genel sağlık açısından önemlidir.

Belki bu hikâyeden çıkarılması gereken en güzel sonuç şudur:

İnsan vücudu, birbirinden bağımsız çalışan organların toplamı değildir.

Beynimiz bağırsaklarımızla, bağırsaklarımız bağışıklık sistemimizle, mikroorganizmalarımız metabolizmamızla sürekli iletişim hâlindedir.

1822 yılında bir tüfeğin açtığı yara, Alexis St. Martin'in bedeninde ömür boyu taşıyacağı bir iz bıraktı.

Fakat aynı yara bilim insanlarına insan midesinin içine bakabilecekleri olağanüstü bir pencere de açtı.

Beaumont o pencereden “ikinci beyni” görmedi.

Henüz böyle bir kavram yoktu.

Ama iki yüzyıl sonra bağırsak–beyin ekseni adını vereceğimiz büyük bilimsel hikâyenin ilk sayfalarından birinin yazılmasına katkıda bulundu.

Bugün hâlâ o hikâyeyi okumaya devam ediyoruz.

Çünkü bazen bedenimiz, zihnimizin söyleyemediğini midesindeki bir kasılmayla anlatır.

Ve bazen bilim tarihinin en büyük soruları, hiç beklenmeyen küçücük bir pencereden içeri bakmakla başlar.

Kaynaklar

1. Beaumont W. Experiments and Observations on the Gastric Juice, and the Physiology of Digestion. Plattsburgh: F. P. Allen; 1833.

2. Schneider S, Wright CM, Heuckeroth RO. Unexpected Roles for the Second Brain: Enteric Nervous System as Master Regulator of Bowel Function. Annual Review of Physiology. 2019;81:235–259. doi:10.1146/annurev-physiol-021317-121515.

3. Furness JB. The Enteric Nervous System and Neurogastroenterology. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2012;9:286–294. doi:10.1038/nrgastro.2012.32.

4. Gulbransen BD, Sharkey KA. Novel Functional Roles for Enteric Glia in the Gastrointestinal Tract. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2012;9:625–632. doi:10.1038/nrgastro.2012.138.

5. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous Bacteria from the Gut Microbiota Regulate Host Serotonin Biosynthesis. Cell. 2015;161(2):264–276. doi:10.1016/j.cell.2015.02.047.

6. Sanada K, Nakajima S, Kurokawa S, et al. Gut Microbiota and Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 2020;266:1–13. doi:10.1016/j.jad.2020.01.102.

7. Gao M, Wang J, Liu P, et al. Gut Microbiota Composition in Depressive Disorder: A Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression. Translational Psychiatry. 2023;13:379. doi:10.1038/s41398-023-02670-5.