Çocukluk çağı beyin tümörleri pediatrik kanser ölümlerinin en yaygın nedenidir ve hayatta kalanlarda ciddi uzun vadeli morbiditelere yol açmaktadır. On yıllardır uygulanan cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve sistemik kemoterapi üçlüsü, belirli bir başarı düzeyi sağlasa da, özellikle gelişmekte olan bir beyne uygulanan radyoterapinin kalıcı nöro-endokrin bozukluklar, bilişsel gerileme ve ikincil malignite riski gibi ağır bedelleri bulunmaktadır. Ancak genomik dizileme teknolojilerindeki ilerlemeler bu tümörlerin "kara kutusunu" açmış ve onkojenik sürücü mutasyonları gün ışığına çıkarmıştır. Bu keşiflerin en heyecan verici olanı Ras/Raf/MEK/ERK sinyal yolundaki (MAPK yolağı) mutasyonlardır. Günümüzde BRAF ve MEK inhibitörleri sadece sağ kalımı artırmakla kalmayıp çocukları radyoterapinin yıkıcı etkilerinden koruma vaadiyle yeni bir dönemin kapısını aralamaktadır.
BRAF mitogen-aktive protein kinaz (MAPK) sinyal yolağının kritik bir üyesi olan bir serin/treonin kinazdır. Normal koşullarda RAS tarafından aktive edilen BRAF protein kinazı MEK ve ERK üzerinden hücre proliferasyonu ve hayatta kalımı düzenler. 2002 yılında Davies ve arkadaşları tarafından melanomlu hastalarda tanımlanan BRAF V600E mutasyonunun RAS’tan bağımsız olarak MAPK yolağını aşırı aktive ederek tümör büyümesini hızlandırdığı bulunmuştur. Bu keşif BRAF inhibitörlerinin geliştirilmesine öncülük etmiştir.
İlk BRAF inhibitörü vemurafenib 2011’de melanom için FDA onayı almıştır. Ancak monoterapiyle direnç gelişimi hızlı olduğundan MEK inhibitörleriyle kombinasyon stratejisi benimsenmiştir. Dabrafenib (BRAF inhibitörü) ve trametinib (MEK inhibitörü) kombinasyonu 2014’te melanomda onaylanmış, ardından tiroid kanseri ve akciğer kanserinde kullanılmıştır. BRAF V600E mutasyonları hem erişkin hem de pediatrik gliomların çeşitli alt tiplerinde tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar; Pleomorfik ksantoastrositomda (%60–80), gangliogliomda (%20–70), pilositik astrositomda (%9–10), pediatrik düşük dereceli gliomlarda (pLGG ;%5–15), pediatrik glioblastomda (%20) ve erişkin glioblastomda (%3) farklı oranlarda görülmektedir. Papiller kraniofarenjiyomlu hastalarda ise tümörlerin yaklaşık %95’inde BRAF V600E mutasyonu saptanmaktadır. Buna karşılık ependimomlarda BRAF mutasyonları son derece nadirdir. Erişkinlerde görülme sıklığı görece düşük olsa da tekrarlayan gliomlarda BRAF V600 mutasyonlarının varlığı kötü prognoz ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle hedefe yönelik tedavi açısından önemli bir fırsat sunmaktadır.
2018-2020 yılları arasında Bouffet ve arkadaşlarının 110 pediatrik gliomlu hastada yapmış oldukları bir çalışmada dabrafenib + trametinib kombinasyonunun standart kemoterapiye üstünlüğü gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisine tam yanıt oranı (ORR) %47’ye ulaşırken kemoterapi grubunda bu oran %11’de kalmıştır. Dabrafenib ve trametinib kombinasyonu ile tedavi edilen grupta klinik fayda oranı (tam yanıt, kısmi yanıt veya en az 24 hafta stabil hastalık) %86 olarak saptanmış olup, bu oran kemoterapi grubundaki %46’lık değere kıyasla belirgin şekilde daha yüksektir. Benzer şekilde medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) kombinasyon tedavisi ile 20,1 ay iken, kemoterapi grubunda 7,4 ay olarak bulunmuştur, bu da hedefe yönelik tedavinin etkinliğini açıkça ortaya koymaktadır.
2017–2020 yılları arasında Hargrave ve arkadaşlarının 13 ülkede 28 merkezde yürüttükleri çalışmada BRAF mutasyonlu pediatrik yüksek dereceli gliom (pHGG) tanılı 41 hasta değerlendirilmiştir. Medyan yaşı 13 yıl olan hastalarda en sık histolojik tip glioblastoma multiforme olarak saptanmıştır. Dabrafenib ve trametinib kombinasyon tedavisi ile genel yanıt oranı (ORR) %56,1 olarak bulunmuştur. Bu kapsamda 12 tam yanıt ve 11 kısmi yanıt elde edilmiştir. Hastaların yaklaşık %90’ında tümör boyutunda en az %50 oranında küçülme gözlenirken, %50’sinde tam yanıt elde edilmiştir. Medyan yanıt süresi 22,2 ay, medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) ise 9 ay olarak rapor edilmiştir. Median genel sağkalım (OS) 32,8 ay olarak bulunurken, 12 ve 24 aylık sağkalım oranları sırasıyla %76,3 ve %58,6 olarak rapor edilmiştir. Bu bulgular hedefe yönelik kombinasyon tedavisinin bu hasta grubunda anlamlı klinik etkinlik sağladığını göstermektedir.
Yapılan çalışmalarda konvensiyonel tedaviler ile karşılaştırıldığında yan etki oranları çok daha düşük bulunmuştur. MEK inhibitörlerinde en sık görülen yan etkiler akneiform döküntüler, paronişi (tırnak iltihabı) ve gastrointestinal semptomlardır. BRAF inhibitörlerinde ise ateş ve yorgunluk ön plandadır. Bu ilaçlar genellikle ayaktan ağız yoluyla alınan kapsül veya şurup formundadır. Bu kullanım kolaylığı çocuğun hastaneye bağımlılığını azaltarak yaşam kalitesini önemli ölçüde artırmaktadır.
Pediatrik BRAF V600E mutasyonlu beyin tümörlü hastalarda BRAF ve MEK inhibitörleri radyasyon ihtiyacını %50-70 oranında azaltabilmekte ve cerrahi sonrası adjuvan tedavi olarak kullanılabilmektedir. Özellikle inoperabl hastalarda bu durum büyük avantaj sağlamaktadır. BRAF ve MEK inhibitörleri kombinasyon tedavisi için FDA onayı BRAF V600E mutasyonu olup tümörü çıkarılamayan veya metastatik solid tümörlü 6 yaş üstü pediatrik hastalar için 22 Haziran 2022 verilmiştir.
BRAF ve MEK inhibitörleri radyasyon ve yoğun kemoterapinin uzun dönem sekellerini azaltarak çocukların nörokognitif gelişimini koruma potansiyeli taşır. Gelecekte bu tedavilerin ilk tanı anında kullanılmasına dönük çalışmalar devam etmektedir. Türkiye’de bu tedavilerin erişimi arttıkça özellikle inoperabl beyin sapı gliomları ve progresif düşük dereceli gliomlarda önemli klinik fayda sağlanacaktır.
BRAF ve MEK inhibitörleri kombinasyon tedavisi BRAF V600E mutasyonlu pediatrik beyin tümörlerinde hedefe yönelik tedavinin başarılı bir örneğidir. Mevcut standart tedavilere göre daha yüksek yanıt oranı, daha uzun PFS ve daha iyi tolere edilebilirlik sunmaktadır. Radyasyon ihtiyacını azaltarak çocukların bilişsel ve endokrin gelişimini koruması, bu tedavilerin en önemli avantajıdır. Gelecek yıllarda bu ajanların ilk sıra tedavide yer alması ve direnç mekanizmalarının aşılmasıyla pediatrik beyin tümörü prognozu daha da iyileşecektir. Moleküler testlerin rutin uygulanması her çocuğun bireyselleştirilmiş tedaviye erişmesini sağlayacaktır.
