Londra, 1928. Alexander Fleming, St Mary’s Hospital’daki laboratuvarında Staphylococcus adı verilen bakteriler üzerinde çalışıyordu. Küfle kirlenmiş kültür kaplarından birine baktığında dikkatini çeken şey küfün kendisi değil, çevresindeki sessizlikti: Bakteriler küfün yakınında büyüyemiyordu.
Fleming bu görüntünün üzerinde durdu. Küfün çevreye bakterilerin çoğalmasını engelleyen bir madde saldığını düşündü. Daha sonra Penicillium cinsiyle ilişkilendirilen bu küfün ürettiği antibakteriyel maddeye “penicillin”, yani penisilin adını verdi. Bulgularını 1929’da British Journal of Experimental Pathology’de yayımladı. [1]
Bir kültür kabının içindeki berrak halka, ileride milyonlarca insanın hayatını değiştirecek bir tıp hikâyesinin başlangıcıydı.
Ama henüz ortada kullanılabilir bir ilaç yoktu.
Küfün çevresindeki o tuhaf boşluk
Fleming’in gözlemi basit görünüyordu.
Bir tarafta bakteriler vardı.
Diğer tarafta sıradan görünen bir küf.
Küfün hemen çevresinde ise bakteriler kaybolmuştu.
Bugün antibiyotiklerin ne yaptığını bildiğimiz için bu görüntünün önemini kavramak kolay. O dönemde ise bakteriyel enfeksiyonlara karşı hekimlerin elindeki seçenekler son derece sınırlıydı.
Zatürre, yara enfeksiyonları, doğum sonrası enfeksiyonlar veya basit bir kesikten kana yayılan bakteriler ölümcül olabiliyordu.
Fleming’in bulduğu maddenin bazı bakteriler üzerinde güçlü etkisi vardı. Fakat penisilinin bir hastaya verilebilmesi için önce yeterince saflaştırılması, etkisini kaybetmeden saklanması ve yeterli miktarda üretilebilmesi gerekiyordu.
İşte asıl güçlük burada başladı.
Fleming keşfetti ama penisilin hemen ilaca dönüşmedi
Fleming penisilinin antibakteriyel etkisini ortaya koymuştu. Ancak elde edilen madde kararsızdı ve dönemin teknik imkânlarıyla saflaştırılması son derece zordu.
Petri kabında bakterilerin büyümesini durdurmak başka şeydi; insanın damarına veya kasına güvenle verilebilecek, dozu ölçülebilen bir ilaç üretmek başka.
Bu nedenle Fleming’in 1929 tarihli çalışması bilim dünyasında yerini aldı ancak penisilin hemen hastanelerin kullanımına girmedi. [1]
Yine de Fleming’den sonra penisilini insanda kullanmayı deneyen biri oldu.
1930: Cecil George Paine’in unutulan denemeleri
Penisilin tarihindeki az bilinen isimlerden biri Cecil George Paine’dir.
Sheffield’da çalışan patolog Paine, 1930 yılında Fleming’in çalışmasından yararlanarak ham penisilin preparatını bazı göz enfeksiyonlarında yerel olarak kullandı. Bazı hastalarda enfeksiyonun düzelmesi, penisilinin insanda tedavi amacıyla kullanılabileceğine ilişkin en erken klinik kanıtlardan birini oluşturdu. [2]
Bu ayrıntı tarih açısından önemli.
Çünkü penisilinin hikâyesi bazen “1928’de keşfedildi, 1941’de ilk kez insana verildi” şeklinde anlatılır.
Gerçekte yol daha karmaşıktı.
Paine’in erken uygulamaları penisilin tarihinin önemli bir parçasıydı; ancak yöntem yaygın bir tedaviye dönüşmedi. Penisilini yeterince saf, ölçülebilir ve büyük miktarda üretme sorunu hâlâ çözülememişti.
Hikâye birkaç yıl sessiz kaldı.
Sonra sahne Oxford’a taşındı.
Oxford’da eski bir makale yeniden açıldı
1930’ların sonlarında Oxford Üniversitesi Sir William Dunn School of Pathology’de Howard Walter Florey’nin yönettiği ekip, bakteriler üzerinde etkili doğal maddeleri sistematik olarak araştırıyordu.
Ekibin önemli isimlerinden biri Alman kökenli biyokimyacı Ernst Boris Chain’di.
Chain, Fleming’in yıllar önce yayımladığı penisilin çalışmasını yeniden gündeme getirdi. Florey’nin yönettiği ekip bu antibakteriyel maddenin gerçekten tedaviye dönüştürülüp dönüştürülemeyeceğini araştırmaya başladı.
Bu kez laboratuvarın imkânları, bilimsel yaklaşım ve ekip farklıydı.
Florey güçlü bir araştırma organizasyonu kuruyordu.
Chain penisilinin biyokimyası ve saflaştırılması üzerinde çalışıyordu.
Norman Heatley ise penisilinin üretilmesi, ayrıştırılması, ölçülmesi ve daha yüksek miktarlarda elde edilmesinde kritik yöntemler geliştiriyordu.
Bu nedenle penisilinin ilaca dönüşme hikâyesini yalnızca Fleming ve Florey üzerinden anlatmak da eksik kalır.
Bilimsel kapıyı Fleming açmıştı.
Oxford ekibi ise o kapının ardındaki uzun koridorda yürümeye başladı.
Norman Heatley: Hikâyenin sessiz mühendislerinden biri
Norman Heatley’nin adı halk arasında Fleming veya Florey kadar bilinmez.
Oysa penisilinin laboratuvardan hastaya ulaşmasında yaptığı katkı belirleyiciydi.
Sorun yalnızca küfü büyütmek değildi. Küfün bulunduğu sıvının içinden çok az miktardaki etkin maddeyi ayırmak, bunu bozmadan yoğunlaştırmak ve ne kadar etkili olduğunu ölçmek gerekiyordu.
Heatley, bu işlemleri mümkün kılacak pratik yöntemlerin geliştirilmesinde önemli rol oynadı.
Oxford laboratuvarlarında penisilin üretmek için mevcut kaplar kullanılıyor, yeni düzenekler geliştiriliyor ve elde edilen her küçük miktar özenle korunuyordu.
Çünkü o günlerde birkaç doz penisilin bile son derece kıymetliydi.
1940: Fareler hayatta kaldı
Oxford ekibi 1940 yılında kritik bir deneye geçti.
Araştırmacılar farelerde ağır bakteriyel enfeksiyon oluşturdu. Hayvanların bir bölümüne penisilin verildi, diğerleri karşılaştırma grubu olarak izlendi.
Penisilin verilen farelerin enfeksiyona karşı korunabildiği görüldü.
Bu sonuç önemliydi.
Çünkü Fleming’in kültür kabında gözlemlediği etki artık yaşayan bir organizmada da gösterilmişti.
Chain, Florey, Gardner, Heatley, Jennings, Orr-Ewing ve Sanders sonuçlarını 24 Ağustos 1940’ta The Lancet’te yayımladı. [3]
Penisilin artık yalnızca bakterileri laboratuvar kabında durduran ilginç bir madde değildi.
Bir tedavi adayıydı.
Sıradaki sınav insandı.
Albert Alexander: İlacın işe yaradığı ama yetmediği hasta
1941 yılının başlarında Oxford’daki Radcliffe Infirmary’de 43 yaşında bir polis memuru ağır bir bakteriyel enfeksiyonla mücadele ediyordu.
Adı Albert Alexander’dı.
Enfeksiyon yüzüne, saçlı derisine ve göz çevresine kadar yayılmıştı. Yapılan incelemelerde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes gibi hastalık yapabilen bakteriler saptanmıştı. Dönemin mevcut tedavileri yeterli olmuyordu. [4]
12 Şubat 1941’de Alexander’a sistemik, yani bütün vücutta etkili olacak şekilde penisilin verilmeye başlandı.
Bu, penisilinin insandaki ilk kullanımı değildi; Cecil George Paine yıllar önce yerel uygulamalar yapmıştı. Ancak Albert Alexander vakası, saflaştırılmış penisilinin ağır bir enfeksiyonda sistemik tedavi amacıyla kullanılmasının tarihî dönüm noktalarından biri oldu. [2][4]
Sonuç kısa sürede kendini gösterdi.
Ateşi düştü.
Genel durumu iyileşmeye başladı.
Enfeksiyon geriliyordu.
Laboratuvarda fareleri koruyan madde insan bedeninde de etkisini gösteriyordu.
Fakat bir sorun vardı.
Oxford’daki bilim insanlarının elinde yeterince penisilin yoktu.
İlacı hastanın idrarından geri toplamaya çalıştılar
Albert Alexander vakasının belki de en çarpıcı ayrıntısı burada ortaya çıktı.
Penisilin o kadar azdı ki araştırmacılar hastanın vücudundan idrarla atılan ilacı geri toplamaya çalışıyordu.
Çünkü penisilinin önemli bir bölümü böbreklerden süzülerek idrarla dışarı çıkıyordu.
Oxford ekibi idrardaki penisilini yeniden ayırıyor, saflaştırıyor ve tedavide tekrar kullanmaya çalışıyordu. Bu çaba 1941’de yayımlanan klinik çalışmada da kayda geçirildi. [4]
Bugün antibiyotiklerin milyonlarca doz üretildiği dünyadan bakıldığında bunu hayal etmek güç.
Bir insanın yaşamı söz konusuydu.
İlaç etkiliydi.
Bilim insanları bunu gözleriyle görüyordu.
Fakat şişenin dibi görünüyordu.
Penisilin tükendi.
Tedavi sürdürülemedi.
Enfeksiyon yeniden ilerledi ve Albert Alexander yaşamını yitirdi. [4]
Onun ölümü penisilinin başarısızlığını göstermiyordu.
Tam tersine, başka bir gerçeği ortaya koymuştu:
İşe yarayan bir ilaç bulunmuştu ama insanları kurtaracak kadar üretilemiyordu.
Bundan sonra savaş ilacı üretme savaşıydı
Florey ve ekibi için yeni hedef belliydi.
Daha fazla penisilin.
Çok daha fazla.
Ancak Avrupa İkinci Dünya Savaşı’nın ortasındaydı. İngiltere’nin sanayi kapasitesinin önemli bölümü savaş için kullanılıyordu.
Howard Florey ve Norman Heatley 1941’de Amerika Birleşik Devletleri’ne gitti. Amaç penisilinin daha büyük miktarlarda üretilebileceği yöntemler geliştirmek ve sanayi desteği bulmaktı.
ABD’de araştırma laboratuvarları, bilim insanları ve ilaç üreticilerinin yürüttüğü çalışmalarla fermantasyon, yani mikroorganizmaların kontrollü biçimde çoğaltılarak ürün elde edilmesi yöntemleri geliştirildi.
Penisilin artık küçük laboratuvar kaplarından büyük üretim tanklarına doğru yol alıyordu.
Savaşın ilerleyen yıllarında üretim hızla arttı.
Laboratuvarın kıymetli birkaç miligramı, giderek binlerce hastaya ulaşabilecek bir ilaca dönüşüyordu.
Keşfin sahibi kimdi?
Bu soru yıllardır soruluyor.
Cevabı tek bir isim değil.
Alexander Fleming, 1928’de küfün bakterileri durdurduğunu fark etti, penisilini tanımladı ve bilim dünyasına duyurdu. [1]
Cecil George Paine, penisilini 1930’da bazı insan göz enfeksiyonlarında kullanan öncü isimlerden biri oldu. [2]
Howard Florey, Oxford’da penisilini sistematik bir tedavi projesine dönüştüren ekibi yönetti.
Ernst Chain, penisilinin kimyasal ve biyokimyasal özelliklerinin anlaşılması ve saflaştırılması çalışmalarında temel rol oynadı.
Norman Heatley, üretim ve ekstraksiyon yöntemleriyle laboratuvardaki maddeden kullanılabilir penisilin elde edilmesinin yolunu açan isimlerden biri oldu.
Edward Abraham, Margaret Jennings, Arthur Gardner, Charles Fletcher ve başka araştırmacılar da bu bilimsel zincirin halkalarını oluşturdu. [3][4]
Penisilinin tarihini tek bir “dâhi bilim insanı” hikâyesine indirgemek bu nedenle gerçeğin önemli bölümünü görünmez hâle getirir.
Belki de penisilin, bilimin nasıl çalıştığını anlatan en güzel örneklerden biridir:
Biri fark eder.
Biri eski çalışmayı yeniden okur.
Biri molekülü ayırır.
Biri deney düzeneğini kurar.
Biri hastayı tedavi eder.
Biri büyük miktarda üretmenin yolunu bulur.
Ve yıllar sonra hepsinin emeği insanlığın ortak hafızasına dönüşür.
1945 Nobel’i Fleming, Chain ve Florey’ye
1945 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Alexander Fleming, Ernst Boris Chain ve Howard Walter Florey arasında paylaştırıldı.
Ödül, penisilinin keşfi ve çeşitli enfeksiyon hastalıklarındaki tedavi edici etkisinin ortaya konulması nedeniyle verildi. [5]
Londra’daki küflü kültür kabı ile Oxford’daki yoğun laboratuvar çalışmaları böylece aynı Nobel ödülünde buluştu.
Ancak Nobel sahnesinde üç kişi bulunmasına rağmen penisilinin arkasındaki ekip çok daha büyüktü.
Özellikle Norman Heatley’nin Nobel’e dahil edilmemesi, penisilin tarihinin bugün de tartışılan başlıklarından biridir.
Fleming başarının içindeki tehlikeyi de gördü
Hikâye 1945’te bitmedi.
Penisilin ve ardından geliştirilen diğer antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonlara karşı tıbbın en önemli araçlarından biri hâline geldi.
Ancak Fleming, penisilinin yaygınlaşmasının hemen ardından başka bir tehlikeye dikkat çekti.
1945 Nobel konuşmasında, bakterilerin yetersiz penisilin dozlarına maruz kalması durumunda dirençli hâle gelebileceği konusunda uyarıda bulundu. [6]
Antibiyotik direnci, bakterilerin daha önce onları öldüren veya çoğalmalarını durduran ilaçlardan etkilenmemeye başlaması anlamına geliyor.
Bugün bu nedenle antibiyotiklerin gereksiz yere kullanılmaması; doğru antibiyotiğin, gerçekten gerekli olduğunda, uygun doz ve uygun tedavi süresiyle kullanılması önem taşıyor.
Antibiyotikler virüslere karşı da etkili değildir. Grip ve sıradan soğuk algınlığı gibi virüslerin yol açtığı hastalıklarda penisilin veya başka bir antibiyotik virüsü ortadan kaldırmaz.
Fleming’in yaklaşık bir asır önce başlattığı hikâye bu nedenle bugün hâlâ devam ediyor.
Bir kültür kabının kenarında başlayan küçük bir gözlem, önce Oxford’daki laboratuvarlara, ardından hastane odalarına, fabrikalara ve dünyanın dört bir yanındaki eczanelere ulaştı.
Ama penisilinin gerçek hikâyesi yalnızca küfün bakterileri öldürmesi değildir.
Bir bilim insanının fark ettiği şeyi başka bilim insanlarının ciddiye almasının; bir biyoloğun gözlemini kimyacının, hekimin, mühendisin ve sanayicinin tamamlamasının hikâyesidir.
Fleming kültür kabındaki sessizliği gördü.
Florey ve arkadaşları o sessizliğin nedenini hastanın başucuna taşıdı.
Ve tıp tarihinin en önemli derslerinden biri geriye kaldı:
Keşif bazen bir anda doğar; onu insanlığın hizmetine sunmak ise yıllar ve birçok insan ister.
Kaynaklar
[1] Fleming A. On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to Their Use in the Isolation of B. influenzae. British Journal of Experimental Pathology. 1929;10(3):226-236.
[2] Wainwright M, Swan HT. C.G. Paine and the Earliest Surviving Clinical Records of Penicillin Therapy. Medical History. 1986;30(1):42-56.
[3] Chain E, Florey HW, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Orr-Ewing J, Sanders AG. Penicillin as a Chemotherapeutic Agent. The Lancet. 1940;236(6104):226-228. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)08728-1.
[4] Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Florey HW. Further Observations on Penicillin. The Lancet. 1941;238(6155):177-189. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)72122-2.
[5] Nobel Foundation. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945. Nobel Foundation. 1945.
[6] Fleming A. Penicillin. Nobel Lecture. Nobel Foundation. 1945.
