Difteriye Karşı Umut Olan Bilim İnsanı: Emil von Behring Tıp Tarihini Nasıl Değiştirdi?

Doktriniyle Modern Nörobilimin Temellerini Atan Bilim İnsanı

İçeriği Görüntüle

Difteri Karşısında Tıbba Yeni Bir Yol Açan Bilim İnsanı: Emil von Behring
Emil von Behring, difteri ve tetanos antitoksinleri üzerine yürütülen araştırmalarla bağışıklığın serum yoluyla bir canlıdan diğerine aktarılabileceğini gösteren bilim insanlarının başında yer aldı. Serum tedavisinin klinik uygulamaya taşınmasına öncülük eden Alman hekim, 1901 yılında verilen ilk Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nün sahibi oldu.
Antibiyotiklerin henüz bulunmadığı 19. yüzyılın sonlarında difteri, özellikle çocuklar için en korkulan bulaşıcı hastalıklardan biriydi.
Hastalık, boğazda oluşan kalın zar nedeniyle solunumu güçleştiriyor; bakterinin ürettiği toksin ise kalp, sinir sistemi ve diğer organlarda ağır hasara yol açabiliyordu. Hekimlerin hastalığın seyrini doğrudan değiştirebilecek etkili bir tedavisi bulunmuyordu.
Bu dönemde Alman hekim Emil Behring ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü araştırmalar, tıp tarihinde yeni bir yaklaşımın doğmasını sağladı:
Bir hastalığa karşı direnç kazanan canlının kanındaki koruyucu maddeler, başka bir canlıya aktarılarak tedavi amacıyla kullanılabilir miydi?
Bu soru yalnızca difteri tedavisinin değil, pasif bağışıklama ve antikor temelli tedavilerin gelişiminin de başlangıç noktalarından biri oldu.
Kalabalık Bir Aileden Askerî Tıp Okuluna
Emil Adolf Behring, 15 Mart 1854’te dönemin Prusya Krallığı sınırları içinde bulunan Hansdorf’ta dünyaya geldi. Doğduğu bölge günümüzde Polonya sınırları içinde yer almaktadır.
Bir köy öğretmeninin oğlu olan Behring, 13 kardeşin beşincisi olarak büyüdü. Ailesinin onu klasik bir üniversitede okutabilecek ekonomik imkânı sınırlıydı. Bu nedenle 1874 yılında Berlin’deki askerî tıp okuluna girdi.
Askerî eğitim, tıp öğreniminin masraflarının devlet tarafından karşılanmasını sağlıyor; buna karşılık mezuniyetin ardından orduda görev yapma yükümlülüğü getiriyordu.
Behring, 1878 yılında tıp eğitimini ve göz hastalıkları alanındaki doktora çalışmasını tamamladı. 1880 yılında hekimlik yapma yetkisini aldı ve ardından Prusya’nın farklı bölgelerinde askerî hekim olarak görev yaptı.
Askerî hekimlik yıllarında enfeksiyon hastalıkları, yara tedavileri ve antiseptik maddeler üzerine çalışmaya başladı. Özellikle bazı kimyasal maddelerin mikroorganizmaları doğrudan öldürmekten çok, bakterilerin ürettiği zararlı maddeleri etkisizleştirebileceği düşüncesi üzerinde durdu.
Bu yaklaşım, onun daha sonra bakterilerin kendisinden ziyade ürettikleri toksinlere yönelmesinde etkili olacaktı.
Robert Koch’un Çevresinde Yeni Bir Bilim Dünyası
Behring, deneysel araştırma yöntemleri konusunda eğitim aldıktan sonra 1888 yılında Berlin’e gönderildi. Kısa süre sonra bakteriyolojinin kurucu isimlerinden Robert Koch’un bilimsel çevresine katıldı.
Berlin’deki Hijyen Enstitüsü, dönemin en önemli mikrobiyoloji merkezlerinden biriydi. Behring burada Robert Koch’un yanı sıra Japon bakteriyolog Shibasaburō Kitasato ve bağışıklık biliminin gelişiminde büyük rol oynayacak Paul Ehrlich gibi araştırmacılarla aynı bilimsel ortamda çalıştı.
O yıllarda difterinin etkeni ve hastalığın gelişim mekanizması daha iyi anlaşılmaya başlanmıştı.
Edwin Klebs, 1883 yılında difteri basilini hastalıklı dokularda göstermişti. Friedrich Löffler ise bir yıl sonra etkeni saf kültürde üretmiş ve hastalığın ağır sistemik etkilerinin bakterinin salgıladığı çözünebilir bir maddeden kaynaklanabileceğini öne sürmüştü.
Émile Roux ve Alexandre Yersin’in çalışmaları da 1888 yılında difteri basilinin güçlü bir toksin ürettiğini deneysel olarak ortaya koymuştu.
Bu bulgular, hastalığın yalnızca bakterinin dokulardaki varlığından değil, ürettiği toksinin vücuttaki etkilerinden kaynaklandığını düşündürüyordu.
Araştırmacıların önündeki temel soru şuydu:
Difteri toksini, kan içerisinde bulunan koruyucu bir maddeyle etkisiz hâle getirilebilir miydi?
Kitasato ile Serum Yoluyla Bağışıklık Deneyleri
Behring, tetanos bakterisi ve toksini üzerine çalışan Shibasaburō Kitasato ile birlikte hayvan deneyleri yürüttü.
Araştırmacılar, kontrollü biçimde bağışıklık kazandırılmış hayvanların kan serumunda belirli bakteriyel toksinlerin etkisini azaltan maddeler bulunduğunu gözlemledi. Bağışık bir hayvandan alınan serum başka bir hayvana verildiğinde koruyucu etkinin ona da aktarılabildiğini gösterdiler.
Behring ve Kitasato, araştırmalarının sonuçlarını 1890 yılında difteri ve tetanos bağışıklığı üzerine yayımladıkları ortak makaleyle bilim dünyasına duyurdu.
Kitasato’nun deneysel çalışmaları özellikle tetanos bağışıklığı üzerinde yoğunlaşırken Behring, difteri antitoksini üzerine araştırmalarını sürdürdü. Ortak çalışma, serum yoluyla antitoksik etkinliğin aktarılabileceğini ortaya koyan bağışıklık bilimi tarihinin temel yayınlarından biri oldu.
Bugün bu koruyucu maddeleri antikor olarak tanımlıyoruz. Ancak o dönemde antikorların yapısı ve bağışıklık sistemindeki işleyişi henüz bilinmiyordu. Araştırmacılar, serumun toksinleri etkisizleştirme gücünü hayvan deneyleri üzerinden değerlendiriyordu.
Bu yöntem daha sonra “serum tedavisi” veya “pasif bağışıklama” olarak adlandırıldı.
Pasif bağışıklamada hastanın kendi bağışıklık sisteminin antikor üretmesi beklenmez. Başka bir canlıda oluşturulmuş hazır antikorlar hastaya verilir. Böylece hızlı ancak çoğunlukla geçici bir koruma sağlanır.
Hayvan Deneylerinden Klinik Uygulamaya
Hayvan deneylerindeki başarı, yöntemin insanlarda kullanılabilmesi için yeterli miktarda ve güvenilir nitelikte serum üretilmesi gerektiğini gösterdi.
Küçük deney hayvanlarından elde edilen serum miktarı insan tedavisi için yeterli değildi. Bu nedenle üretimde zamanla atlar kullanılmaya başlandı.
Atlara kontrollü ve giderek artırılan miktarlarda difteri toksini verilerek bağışıklık yanıtı oluşturuluyor, daha sonra kanlarından antitoksin içeren serum elde ediliyordu.
Difteri antitoksininin bir çocuk üzerindeki ilk başarılı tedavi uygulaması 1891 yılında gerçekleştirildi. Bununla birlikte ilk serumların antitoksin yoğunluğu yeterli ve standart değildi. Bu nedenle yöntemin yaygın klinik kullanıma girmesi birkaç yıl aldı.
Behring, 1892 yılında Hoechst şirketiyle çalışmaya başladı. Bilimsel araştırmaların endüstriyel üretimle birleştirilmesi, difteri serumunun daha geniş ölçekte hazırlanabilmesi açısından belirleyici oldu.
Üretim ve pazarlama düzenlemelerinin geliştirilmesinin ardından difteri antitoksininin endüstriyel ölçekte üretimine 1894 yılında geçildi.
Paul Ehrlich ve Serumun Standartlaştırılması
Difteri antitoksininin klinik başarıya ulaşmasında Paul Ehrlich’in çalışmaları temel rol oynadı.
İlk üretilen serumların antitoksik güçleri birbirinden farklıydı. Bir şişedeki serum ile başka bir şişedeki serumun aynı miktarda kullanılması, her zaman aynı biyolojik etkiyi oluşturmuyordu.
Ehrlich, hayvanların bağışıklanması, serumun etkinliğinin ölçülmesi ve farklı üretim partilerinin karşılaştırılması için standardizasyon yöntemleri geliştirdi.
Bu çalışmalar sayesinde antitoksin miktarı belirli biyolojik birimlerle ifade edilebilir hâle geldi. Böylece serum tedavisi yalnızca deneysel bir yöntem olmaktan çıkarak daha güvenilir ve tekrarlanabilir bir klinik uygulamaya dönüştü.
Behring’in antitoksin fikri, Ehrlich’in standardizasyon yöntemleri ve ilaç endüstrisinin üretim kapasitesi bir araya gelmeden serum tedavisinin geniş hasta gruplarına ulaştırılması mümkün olmayacaktı.
Émile Roux ve Geniş Hasta Serileri
Difteri antitoksininin klinik değerinin ortaya konulmasında Fransız hekim ve bakteriyolog Émile Roux’nun çalışmaları da büyük önem taşıdı.
Roux ve çalışma arkadaşlarının 1894 yılında bildirdikleri 448 çocukluk klinik seride ölüm oranı yüzde 24,5 olarak kaydedildi. Bu oran, aynı hastanede önceki yıllarda kaydedilen yaklaşık yüzde 50’lik ölüm oranından ve serum kullanılmayan başka bir hastanede bildirilen yüzde 60 civarındaki orandan daha düşüktü.
Bu çalışma modern anlamda randomize ve kontrollü bir klinik araştırma değildi. Sonuçlar, geçmiş yılların verileri ve farklı hastanelerdeki hasta gruplarıyla yapılan gözlemsel karşılaştırmalara dayanıyordu.
Buna rağmen elde edilen bulgular, antitoksinin klinik yararını güçlü biçimde destekledi. Tedavinin özellikle hastalığın erken döneminde uygulanmasının daha başarılı olduğu görüldü.
Sonuçların uluslararası bir tıp kongresinde açıklanmasının ardından difteri antitoksini Avrupa ve Amerika’daki hastanelerde hızla kullanılmaya başlandı.
Bir dönem çocuk servislerinin en korkulan hastalıklarından biri olan difteri karşısında hekimlerin eline ilk kez hastalığın temel mekanizmalarından birini hedefleyen etkili bir tedavi geçmişti.
Behring bu nedenle kamuoyunda “çocukların kurtarıcısı” olarak anılmaya başladı.
Ancak difteri antitoksininin geliştirilmesi yalnızca tek bir bilim insanının başarısı değildi. Klebs ve Löffler’in bakteriyolojik bulguları, Roux ve Yersin’in toksin çalışmaları, Kitasato’nun serum deneyleri, Ehrlich’in standardizasyon yöntemleri ve Behring’in yöntemi klinik tedaviye dönüştürme çabaları birbirini tamamladı.
Hastalığın Etkeninden Toksinine Yönelmek
Serum tedavisinin önemi yalnızca difterili hastalara yeni bir tedavi seçeneği sunmasıyla sınırlı değildi.
Bu çalışmalar, bağışıklık yanıtının kanda bulunan ve belirli hedeflere yönelen maddeler aracılığıyla başka bir canlıya aktarılabileceğini gösteriyordu.
Böylece enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde yalnızca mikroorganizmanın kendisini değil, onun ürettiği toksinleri hedefleme fikri bilimsel bir temele kavuştu.
Bu yaklaşım, tetanos antitoksinlerinin, yılan antiserumlarının ve farklı hastalıklara karşı geliştirilen antikor temelli tedavilerin önünü açtı.
Günümüzde kullanılan immünglobulinler ve monoklonal antikorlar, 19. yüzyılın hayvan serumlarından çok daha gelişmiş ve hedefe yönelik ürünlerdir. Ancak temel düşünce benzerdir:
Hastalığa neden olan belirli bir etkeni veya molekülü etkisizleştirecek hazır bağışıklık moleküllerini hastaya vermek.
İlk Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü
Alfred Nobel’in vasiyeti doğrultusunda oluşturulan Nobel ödülleri ilk kez 1901 yılında verildi.
İlk Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, serum tedavisi ve özellikle difteriye karşı uygulanması konusundaki çalışmaları nedeniyle Emil Behring’e verildi.
Nobel Komitesi, serum tedavisinin tıp bilimine yeni bir yol açtığını ve hekimlerin eline hastalık ve ölüme karşı etkili bir araç sunduğunu belirtti.
Behring, aynı yıl Alman İmparatoru II. Wilhelm tarafından kalıtsal soyluluğa yükseltildi. Bu tarihten sonra Emil von Behring adını kullanmaya başladı.
Ancak Nobel ödülünün yalnızca Behring’e verilmesi, bilim tarihi açısından günümüzde de tartışılan konulardan biridir.
Shibasaburō Kitasato, 1890 tarihli temel çalışmanın ortak yazarıydı. Paul Ehrlich, serumun etkin ve güvenilir biçimde üretilebilmesini sağlayan standardizasyon yöntemlerini geliştirmişti. Émile Roux ve Alexandre Yersin ise difteri toksininin anlaşılmasına ve tedavinin klinik değerinin gösterilmesine önemli katkılarda bulunmuştu.
Nobel tercihinin yalnızca Behring’den yana yapılması, büyük bilimsel ilerlemelerin kimi zaman tek bir kişinin adıyla özdeşleştirilmesinin dikkat çekici örneklerinden biri olarak değerlendirilmektedir.
Marburg Yılları ve Behringwerke
Behring, 1894 yılında Halle Üniversitesinde hijyen profesörü oldu. Bir yıl sonra Marburg Üniversitesine geçti ve çalışmalarını burada sürdürdü.
Difteri ve tetanos serumlarının yanı sıra tüberküloza karşı bağışıklık oluşturabilecek yöntemler üzerinde de araştırmalar yaptı. Ancak tüberküloz için geliştirdiği yaklaşımlar, difteri antitoksini kadar başarılı olmadı.
Behring, serum ve aşı çalışmalarını daha bağımsız biçimde sürdürebilmek amacıyla eczacı Carl Siebert’le birlikte 1904 yılında Marburg’da Behring-Werk oHG’yi kurdu.
Şirket; serum ve aşı üretiminin yanı sıra deneysel araştırmalara da odaklandı. Sermaye ve üretim kapasitesinin genişletilmesinin ardından kuruluş, Nisan 1914’te Behringwerke GmbH Bremen und Marburg adıyla yeniden yapılandırıldı.
Şirketin ticari merkezi Bremen’de, araştırma ve üretim tesisleri ise Marburg’da bulunuyordu.
Behringwerke, sonraki yıllarda önemli serum, aşı ve biyolojik ürün üretim kuruluşlarından biri hâline geldi.
Behring, özellikle 1907 ile 1910 yılları arasında ciddi sağlık sorunları nedeniyle çalışmalarını ve işletme faaliyetlerini sınırlandırmak zorunda kaldı. Buna rağmen Marburg’daki akademik görevini 1916 yılına kadar sürdürdü.
Serum Tedavisi Tamamen Risksiz Değildi
Difteri antitoksini tıp tarihinde büyük bir dönüm noktası olsa da ilk dönem serum tedavileri tamamen risksiz değildi.
Atlardan elde edilen serumlar, insan vücudu için yabancı proteinler içeriyordu. Bu nedenle bazı hastalarda ateş, deri döküntüsü, eklem yakınmaları ve “serum hastalığı” olarak adlandırılan bağışıklık reaksiyonları görülebiliyordu.
Daha nadir durumlarda ciddi alerjik reaksiyonlar da ortaya çıkabiliyordu.
Üretim yöntemlerinin ve dozların başlangıçta yeterince standart olmaması, güvenlik sorunlarını artırıyordu. Bu deneyimler, biyolojik ürünlerin saflığının, etkinliğinin ve üretim koşullarının denetlenmesi gerektiğini ortaya koydu.
Serum tedavisinin gelişimi böylece yalnızca bağışıklık bilimine değil, biyolojik ilaçların kalite kontrolü ve standardizasyonu anlayışına da katkıda bulundu.
Antitoksin ile Aşı Aynı Şey Değildi
Difteriyle mücadelede antitoksin tedavisi ile aşılama birbirinden farklı amaçlara sahipti.
Antitoksin, hastalığa yakalanmış veya toksine maruz kalmış kişiye hazır antikor verilmesine dayanıyordu. Hızlı etki sağlıyor ancak uzun süreli bağışıklık oluşturmuyordu.
Difteri aşısı ise kişinin kendi bağışıklık sistemini hastalıkla karşılaşmadan önce hazırlıyordu. Böylece daha uzun süreli ve koruyucu bir bağışıklık yanıtı gelişiyordu.
Difteriyle mücadelede kalıcı toplumsal başarı, 20. yüzyılda toksoid aşıların geliştirilmesi ve yaygın aşılama programlarının uygulanmasıyla sağlandı.
Difteri antitoksini günümüzde de belirli durumlarda önemini korumaktadır. Ancak antitoksin yalnızca kanda ve vücut sıvılarında henüz serbest durumda bulunan toksini etkisizleştirebilir.
Hücrelere ve dokulara bağlanmış toksinin oluşturduğu hasarı geri çeviremez. Bu nedenle solunum yolu difterisinden şüphelenilen durumlarda antitoksinin mümkün olan en erken dönemde uygulanması önem taşır.
Antibiyotikler ise bakterinin çoğalmasını ve yeni toksin üretimini sınırlandırmaya yardımcı olur.
Bilim, Endüstri ve Ticari Tartışmalar
Emil von Behring’in yaşam öyküsü, modern tıbbın laboratuvar araştırmaları, klinik uygulama ve endüstriyel üretimle nasıl iç içe geçtiğini de gösterir.
Behring, bilimsel buluşların ekonomik değerine ve fikrî mülkiyetine büyük önem veriyordu. Bu yaklaşımı, bazı çalışma arkadaşlarıyla ilişkilerinin zamanla gerilmesine yol açtı.
Paul Ehrlich ile serumun standardizasyonu konusunda yürüttüğü iş birliği, bilimsel öncelik ve mali paylaşım anlaşmazlıklarından etkilendi.
Difteri antitoksini ve tüberküloz ürünleriyle ilgili patent girişimleri ise Robert Koch dâhil bazı araştırmacılarla tartışmalar yaşamasına neden oldu.
Bu yönüyle Behring’in biyografisi yalnızca bir keşif öyküsü değildir. Aynı zamanda bilimsel bilginin ticari ürüne dönüştürülmesi sırasında ortaya çıkabilecek etik, ekonomik ve kurumsal sorunların erken örneklerinden biridir.
Ölümü ve Bilimsel Mirası
Emil von Behring, 31 Mart 1917’de Marburg’da hayatını kaybetti.
Ardında, bağışıklık sisteminin koruyucu gücünün tedavi amacıyla başka bir insana aktarılabileceğini gösteren önemli bir bilimsel miras bıraktı.
Onun çalışmaları, hekimlerin enfeksiyon hastalıkları karşısında yalnızca belirtileri hafifletmeye değil, hastalığa yol açan biyolojik mekanizmaları hedeflemeye başlamasında etkili oldu.
Behring’in adı tıp tarihine “serum tedavisinin öncüsü” olarak geçti. Ancak onun başarıları; Kitasato, Ehrlich, Roux, Yersin, Klebs, Löffler ve daha birçok araştırmacının birbirini tamamlayan çalışmalarıyla mümkün oldu.
Emil von Behring’in öyküsü, bilimsel ilerlemenin çoğu zaman tek bir dehanın ani keşfinden değil; farklı ülkelerden, kurumlardan ve disiplinlerden araştırmacıların yıllar boyunca biriktirdiği bilgilerden doğduğunu hatırlatıyor.
Onun asıl mirası yalnızca bir serum, bir şirket veya Nobel ödülü değildi.
Behring ve çağdaşlarının açtığı yol, insanlığın bağışıklık sistemini yalnızca anlamasını değil, onu hastalıkların tedavisinde kullanmayı öğrenmesini sağladı.