Laboratuvar ve fare deneyleri umut verici sonuçlar verse de MARCO’yu hedefleyen onaylanmış bir tedavi henüz bulunmuyor.[1]
Pankreas kanserinin en yaygın ve saldırgan türü olan pankreatik duktal adenokarsinomda yeni bir tedavi hedefi belirlendi. Bilim insanları, tümör çevresinde bulunan ve MARCO adlı proteini taşıyan makrofajların bağışıklık sisteminin kansere karşı yanıtını baskılayabildiğini ortaya koydu.[1]
Araştırmada MARCO düzeyi yüksek tümörlerde, kanser hücrelerini öldürmeye yardımcı olan doğal öldürücü hücrelerin ve CD8 pozitif T hücrelerinin daha az bulunduğu görüldü. Buna karşılık bağışıklık yanıtını frenleyen düzenleyici T hücrelerinin daha fazla olduğu belirlendi.[1]
Araştırma ne buldu?
Çin’deki Zhengzhou Üniversitesi ve bağlantılı sağlık kurumlarından araştırmacılar, pankreas kanseri dokularındaki bağışıklık hücrelerini tek hücre düzeyinde inceledi.
Analizler, MARCO taşıyan makrofajların hem primer pankreas tümörlerinde hem metastatik hastalıkta hem de kemoterapi sonrasında alınan örneklerde arttığını gösterdi. Bu hücrelerin bağışıklık sistemini baskılayan ve tümörün büyümesini destekleyen özellikler taşıdığı bildirildi.[1]
MARCO düzeyi yüksek dokularda:
- Doğal öldürücü hücrelerin azaldığı,
- CD8 pozitif T hücrelerinin daha düşük düzeyde bulunduğu,
- Düzenleyici T hücrelerinin arttığı,
- Tümör hücrelerinin çoğalmasını gösteren Ki-67 düzeyinin yükseldiği
tespit edildi.[1]
Bu sonuçlar, MARCO’nun yalnızca hastalığın seyriyle ilişkili bir biyobelirteç değil, aynı zamanda gelecekte hedef alınabilecek bir tedavi noktası olabileceğini düşündürüyor.
Çalışma nasıl yapıldı?
Araştırmacılar, 59 primer pankreas kanseri örneği, 13 metastatik tümör örneği ve dört komşu doku örneğinden elde edilen tek hücreli RNA dizileme verilerini bir araya getirdi. Kalite kontrollerinin ardından toplam 218 bin 289 hücre analiz edildi.[1]
Bunun yanında 46 insan doku örneği çoklu immünofloresan yöntemiyle incelendi. Bu yöntemde, tümör dokusundaki bağışıklık hücreleri ve MARCO proteini farklı işaretleyiciler kullanılarak görüntülendi.[1]
Araştırmanın laboratuvar bölümünde insan ve fare pankreas kanseri hücreleri makrofajlarla birlikte kültüre edildi. Ayrıca MARCO geni bulunmayan farelerle normal farelerde pankreas tümörlerinin gelişimi karşılaştırıldı.[1]
MARCO nedir?
MARCO, makrofaj adı verilen bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptördür. Makrofajlar normal koşullarda mikropları, hasarlı hücreleri ve yabancı maddeleri temizleyen savunma hücreleridir.
Ancak tümör çevresindeki kimyasal sinyaller, bazı makrofajların davranışını değiştirebilir. Bu hücreler kanserle mücadele etmek yerine tümörün bağışıklık sisteminden saklanmasına, yeni damar oluşturmasına ve büyümesine yardımcı hale gelebilir.
Araştırmaya göre pankreas kanseri hücrelerinin salgıladığı VEGF adlı büyüme faktörü, makrofajlardaki MARCO üretimini artırıyor. Bu durum bağışıklık hücrelerini tümörü destekleyen bir yapıya doğru yönlendirebiliyor.[1]
Fare deneylerinde tümör büyümesi yavaşladı
Çalışmanın dikkat çeken bölümünde, MARCO geni devre dışı bırakılmış farelere pankreas kanseri hücreleri yerleştirildi.
MARCO bulunmayan farelerde tümörlerin normal farelere göre daha yavaş büyüdüğü ve tümör ağırlığının daha düşük olduğu görüldü. Tümör dokularında doğal öldürücü hücrelerin oranı da arttı.[1]
Bu bulgu, MARCO’nun baskılanmasının bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı yeniden etkinleşmesine yardımcı olabileceğini düşündürüyor.
Ancak deneylerin farelerde yapılmış olması önemli bir sınırlılık taşıyor. Aynı etkinin insanlarda görülüp görülmeyeceği henüz bilinmiyor.
MARCO pankreas kanserinde prognostik belirteç olabilir mi?
Araştırmada MARCO taşıyan makrofajların fazla olduğu hastalarda bağışıklık baskılayıcı tümör ortamının daha belirgin olduğu görüldü. Önceki çalışmalar da yüksek MARCO düzeylerini pankreas kanserinde daha kötü sağkalımla ilişkilendirmişti.[1][2]
Bu nedenle MARCO’nun gelecekte hastalığın seyrini öngörmeye yardımcı bir prognostik belirteç olarak kullanılabileceği düşünülüyor.
Bununla birlikte, tek başına MARCO ölçümünün tedavi kararı vermek için yeterli olduğu gösterilmiş değil. Klinik kullanıma girmesi için standart testlerin geliştirilmesi ve geniş hasta gruplarında doğrulanması gerekiyor.
Yeni bir pankreas kanseri ilacı bulundu mu?
Hayır. Araştırma, mevcut ve onaylanmış bir ilaçtan çok gelecekte ilaç geliştirilebilecek bir biyolojik hedefi tanımlıyor.
MARCO’yu bloke eden antikorların bazı kanser modellerinde makrofajların davranışını değiştirebildiği biliniyor. Ancak pankreas kanserinde bu yaklaşım henüz klinik tedavi olarak onaylanmış değil.[1]
Çalışmada doğrudan insanlara MARCO ilacı verilmedi. Bu nedenle araştırma sonuçları bir klinik tedavi başarısı olarak yorumlanmamalı.
İmmünoterapiyle birlikte kullanılabilir mi?
Pankreas kanseri, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü olarak bilinen immünoterapilere çoğu hastada sınırlı yanıt veriyor. Bunun nedenlerinden biri, tümör çevresinin bağışıklık hücrelerini baskılayan yoğun bir yapıya sahip olması.
Araştırmacılar, MARCO’nun hedef alınmasının bu bağışıklık baskılayıcı ortamı değiştirebileceğini ve bazı immünoterapilerin etkisini artırabileceğini değerlendiriyor.[1]
Özellikle MARCO blokajının anti-PD-1 veya anti-TIGIT tedavileriyle birlikte incelenebileceği belirtiliyor. Ancak bu yaklaşım henüz bir araştırma önerisi düzeyinde bulunuyor.
Araştırmanın sınırlılıkları
Çalışma insan doku örnekleri, hücre deneyleri ve fare modellerini birleştirmesi açısından kapsamlı olsa da sonuçlar henüz klinik uygulamaya hazır değil.
Araştırmanın başlıca sınırlılıkları şöyle sıralandı:
- MARCO’yu hedefleyen bir ilacın insanlarda denenmemiş olması,
- Fare modelinin insan pankreas kanserini bütünüyle yansıtmaması,
- T ve doğal öldürücü hücrelerin MARCO üzerindeki rollerinin tüm ayrıntılarıyla doğrulanmamış olması,
- Bulguların daha geniş ve bağımsız hasta gruplarında tekrarlanması gerekliliği.[1]
Araştırmacılar ayrıca VEGF’nin MARCO üretimini artırdığını gösterse de başka moleküllerin de bu süreçte rol oynayabileceğini belirtti.[1]
Sık Sorulan Sorular
Araştırma insanlarda mı yapıldı?
Çalışmada insan pankreas kanseri dokuları ve daha önce yayımlanmış hasta verileri incelendi. Ancak tedaviye yönelik deneyler hücre kültürleri ve fare modellerinde yapıldı.[1]
MARCO testi hastanelerde uygulanıyor mu?
MARCO ölçümü şu anda pankreas kanserinin rutin tanı veya tedavi planlamasında kullanılan standart bir test değil.
MARCO’yu hedefleyen ilaç var mı?
Farklı kanser türlerinde deneysel MARCO antikorları araştırılıyor. Pankreas kanseri için onaylanmış bir MARCO tedavisi bulunmuyor.[1]
Bulgular hastaların tedavisini değiştiriyor mu?
Hayır. Araştırma mevcut ameliyat, kemoterapi, radyoterapi veya immünoterapi planlarının değiştirilmesini gerektirmiyor.
Tedavi ne zaman kullanılabilir?
Bunun için önce ek hayvan çalışmaları, güvenlik testleri ve farklı aşamalardaki insan klinik araştırmaları gerekiyor. Olası kullanım tarihi henüz bilinmiyor.
Sonuç
MARCO taşıyan makrofajların pankreas kanserinde bağışıklık sistemini baskılayan tümör ortamının önemli parçalarından biri olabileceği gösterildi. MARCO geninin devre dışı bırakılması farelerde tümör büyümesini yavaşlattı ve kansere karşı görev yapan bağışıklık hücrelerini artırdı.[1]
Bulgular yeni bir tedavi yolu açabilecek nitelikte olsa da araştırma henüz deneysel aşamada. Çalışma, yeni bir ilaç bulunduğunu değil, gelecekte ilaç geliştirilebilecek umut verici bir hedef tanımlandığını gösteriyor.
Kaynaklar
[1] npj Precision Oncology, “Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance.”
[2] Frontiers in Oncology, “The scavenger receptor MARCO expressed by tumor-associated macrophages are highly associated with poor pancreatic cancer prognosis.”
