Tütün bağımlılığının asıl sebebi psikoaktif madde olan nikotindir. Nikotin gelişmekte olan ülkelerde sigara içimiyle yaygın bir şekilde aktif ya da pasif olarak maruz kalınan multisistemik etkisi olan bir nöroteratojen ve nörotoksik bir ajandır.
Nikotin pek çok bitkide özellikle tütünde bulunan, organik azotlu maddelerden oluşan renksiz, uçucu bir sıvı olup, alkoloid yapıdadır. Nikotin sentezinin başlangıç maddesi triptofan ve lizinindir. Suda eriyen ve lipofilik karakteri yüksek kuvvetli baz olan nikotin, piridin halkası ve N-metil pirolidin halkasından meydana gelen tersiyer amindir. Nikotinin lipofilik yapısı ve ufak moleküllü olması mukozalardan ve deriden emilimini kolaylaştırır. Nikotinin emilimi pH’a bağlıdır. Bu maddenin emilimi alkali pH’da artarken asidik pH’da azalmaktadır.
Sigara dumanının asidik pH’ında (pH 5,5) nikotin çoğunlukla iyonize olur, hücre zarlarından emilemez. Akciğerlerde nikotin fizyolojik bir pH'a tamponlanır ve akciğerlerden hızla sistemik dolaşıma geçer. Nikotin kan-beyin bariyerini rahatlıkla aşabilir. Nikotinin kan-beyin bariyerini geçmesi hem pasif difüzyon hem de koroid pleksus tarafından aktif taşıma yoluyla gerçekleşir. Emilimden yaklaşık 10-20 saniye sonra nikotin beyine ulaşır.
Tütünün çeşidine ve işlenme yöntemlerine göre değişmekle birlikte bir sigarada yaklaşık 9-20 mg nikotin bulunmaktadır. Sigarada bulunan nikotinin büyük bir çoğunluğu yanarak farklı maddelere dönüşmekte ve yaklaşık 1-2 mg nikotin vücutta emilmektedir. Sigara dumanındaki 0.1-1 mikron çapında olan katran damlacıklarına geçen nikotin inhalasyonla bronşiyollere ve oradan da alveollere ulaşır. Absorbe olan nikotin 30 dakika içinde plazmada maksimum seviyeye ulaşır ve yarılanma ömrü ortalama iki saattir. Bu süre, genetik ve çevresel faktörlerden etkilenir. Düzenli sigara içiminde, nikotin seviyeleri kanda 4-6 saat içinde yükselir, gün boyunca sabit kalır ve sonra gece boyunca düşer.
Nikotinin büyük bir kısmı (%70-80) karaciğerde CYP2A6 ve diğer CYP enzimleri tarafından oksidasyon ile asit metaboliti olan kotinine dönüşür. CYP2A6 enzimini kodlayan gendeki genetik varyasyona göre nikotin bağımlılığına karşı farklı duyarlılık gelişir. CYP2A6 aktivitesi açısından yavaş metabolizör olan bireylerde, nikotin düzeyi kanda daha yüksek kalmakta ve bu bireyler daha az sigara tüketerek daha az bağımlı hale gelmektedirler. CYP2A6 aktivitesi açısından hızlı metabolizör olan bireylerde ise kan nikotin düzeyini yüksek tutabilmek için daha fazla sigara tüketimi olmakta ve bunun sonucunda daha yoğun nikotin bağımlılığı gelişmektedir. CYP2A6 enziminin aktivitesi, içilen sigara miktarı ve buna bağlı olarak gelişen hastalıklarla ilişkilidir.
Kotinin farmakolojik etkinlikleri nikotinden daha düşüktür. Nikotinin bir diğer metaboliti ise N-oksittir. Nikotin ve oluşan metabolitlerinin vücuttan atılımı ise böbrek yolu ile olur. Nikotinin böbreklerden eliminasyonu, glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla gerçekleşmektedir. Nikotinin böbrek klirensi, toplam atılımın %5-10'unu oluşturur. Nikotinin biyoyararlanımı (%30-40) nispeten düşüktür.
Nikotinin farmakolojik etkilerini belirleyen diğer bir unsur ise dozudur. Düşük dozlarda uyarıcı etki gösterirken yüksek dozlarda başlangıçta uyarıcı sonrasında ise sakinleştirici etki gösterir. Nikotin sinir uçlarında ki aksiyon potansiyelinden sorumlu sodyum akımını inaktive ederek ve potasyum akımını artırarak uyarılabilirliği azaltır. Ayrıca, nikotinik kolinerjik reseptörleri aktive ederek dopamin, norepinefrin, asetilkolin, serotonin gibi çok sayıda nörotransmitter salınımına da neden olur. Hipotalamohipofizer aksı uyararak da büyüme hormonu ve ACTH salınımı kolaylaştırır. Adrenal bezden adrenalin ve noradrenalin salınımını artırır. Nikotinin diğer etkileri arasında iştah azalması, bulantı, kusma, tremor ve solunum merkezinin uyarılması yer alır.
Bağımlılık; bireylerde fiziksel ve psikolojik olumsuz etkilerine rağmen, alkol, esrar, morfin, metamfetamin, nikotin gibi maddelerin tüketilmesi için aranması ve kullanılması, kullanılmaya başlanıldıktan sonra kişinin alımı durdurmada sıkıntı yaşaması ve alımın kesilmesi durumunda yoksunluk belirtilerini gösteren disfori, anksiyete, irritabilite gibi negatif duygusal durumlara yol açması ile karakterize; genetik, nörogelişimsel ve sosyokültürel bileşenleri olan kronik bir hastalıktır.
Alkol, sigara ve yasaklı maddelerin kullanımı, yol açtığı sağlık problemlerinin yanında, iş gücünde kayba ve suça eğilimde artmaya sebep olmasıyla, ortaya çıkan maddi ve manevi hasarı daha da arttırmaktadır. Bağımlılık sadece maddelere karşı oluşmamakta, kumar, internet, yeme, iş, egzersiz, alışveriş bağımlılığı gibi türlerle de günümüzde giderek çeşitliliği artmaktadır. Bağımlılık gelişiminde beyin yapıları, çevresel ve kişiye bağlı etkenler, genetik özellikler rol oynamaktadır.
Nikotinin bağımlılık yapması için uzun süre kullanılması gerekir. Bu süre birkaç gün olabileceği gibi daha uzun süreler de olabilir. Bağımlılığın ortaya çıkması, nikotinin kişide ortaya çıkardığı iyi hissetme, ödüllendirilme duygusu ile ilişkilidir. Nikotin, eroin ve kokain ile birlikte en yüksek bağımlılık yapma potansiyeline sahiptir. Bunları barbitüratlar ve alkol izlemektedir. Bu maddeler bağımlılık oluşumuna sebep olurken, ödül sistemi, karar verme, hafıza ile ilgili beyin yapılarında değişikliklere yol açmaktadır.
Beyin görüntüleme yöntemleri nikotinin başlıca etkilerininin prefrontal korteks, talamus ve görme sisteminde olduğunu göstermektedir. Bu sistem kortikobazal ganglion talamik beyin yolağının uyarılması ile uyumludur. Nikotin orta beyindeki dopaminerjik nöronlarda bulunan nikotinik reseptörleri önce aktive eder, sonra desensitize eder. Nikotinin yol açtığı ödüllendirilme hissi mezolimbik sistem ve insular korteks üzerinden gerçekleşir.
Nikotinik reseptörlerden zengin olan medial habenula ise kişinin hangi düzeyde sigara kullandığı etkilemektedir. Orta ve hafif düzeyde nikotin bağımlılığı olan kişilerde özellikle medial habenuladaki nikotinik reseptörlerin bu durumda etkisi olduğu düşünülmektedir.
Nikotin kan beyin bariyerini hızla geçer. Bu geçişin ardından beyindeki nikotinik asetilkolin (Ach) reseptörlerine hızla bağlanır. Nikotin, beyinde nöronal nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAchR'ler) aracılığıyla etki eder. Ach nikotinin bağlandığı reseptörün doğal agonistidir. Kolin ve AsetilCoA’dan kolin asetil transferaz enzimi ile sentezlenmektedir. nAChR ve muskarinik AChR olmak üzere iki grup reseptöre bağlanmaktadır. Nikotin etkilerini nAChR’ye bağlanarak göstermektedir. nAChR’lerinin uyarılması başta dopamin olmak üzere birçok nörotransmitterin salınımına yol açar.
Mezokortikolimbik sistem, ödül sisteminin önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Dopaminerjik yolaklardan bir tanesini oluşturan mezokortikolimbik yolak, mezolimbik ve mezokortikal yolakların birleşimiyle meydana gelmektedir. Mezolimbik yolak ventral tegmental alan (VTA), ventral striatum, amigdala (AMG) ve hipokampüse uzanırken, mezokortikal yol VTA’dan, prefrontal kortekse uzanmaktadır. Mezolimbik alanda, korpus striatumda ve frontal kortekstde dopamin salınımı gerçekleşir. Bağımlılığa yol açan maddeler, ventral striatumda dopamin salımını arttırmaktadır. Orta beyinde VTA’da yer alan dopaminerjik nöronlar ve nükleus akkubens kabuğundan salınan dopaminin nikotinin ödüllendirici sisteminin temelini oluşturmaktadır. Dopamin bu sistemdeki ana nörotransmiterdir. Dopamin, haz ve iştah azalmasından sorumludur. Diğer salınan nörotransmitterlerden norepinefrin; zindelik ve iştah azalması, asetil kolin; zindelik, bilişsel fonksiyonlarda artış, glutamat; öğrenme ve hafızada artış, seretonin, duygu durum ve iştahta azalma, β-endorfin ve Gama Aminobutirik Asid (GABA) anksiyete ve gerginlikte azalmadan sorumlu olmaktadır.
Nikotin, bağımlılık yapıcı etkilerini beyin ödül sistemini uyararak göstermektedir. Ventral tegmental alan, ödül devresinin ana yapısıdır; esas olarak dopamin nöronlarından (%60-65), gama aminobütirik asit (GABA) nöronlarından (%30-35) ve bazı glutamaterjik nöronlardan (%2-3) oluşur. VTA’da yer alan dopamin nöronlarının nikotinik asetilkolin reseptörleri ile uyarılması sonucu nukleus akkubens, amigdala ve prefrontal korteks gibi bölgelerdeki dopaminerjik nöronlar uyarılır. Nucleus akkubensteki dopamine duyarlı nöronların uyarılması sonucu; nikotinin pozitif etkileri ve motivasyon-ödül-bağımlılık döngüsü meydana gelir. Prefrontal korteks, haz alınan maddeyi elde etmek için planlamalar yapar. Hipokampüs ise haz alınan maddeyle ile ilgili anıları hatırlatır.
Bağımlılığın patofizyolojisinde, beyindeki ödül sistemi ile ilgili olarak pek çok nörotransmitter (dopaminerjik, serotonerjik, noradrenerjik, opioiderjik, glutamarjik) görev almaktadır. Bu nörotransmitter maddeler beyinde yer alan ödül sistemi ile bağımlılıkta rol oynamaktadır. Bağımlılık oluşturan maddeler vücutta görev alan nörotransmitter maddeleri taklit ederek etki gösterirler. GABA aktivasyonu VTA'dan dopamin salınımını engeller, sonuç olarak tüm devre boyunca dopamini azaltır ve bağımlılıktan kaçınmada güçlü bir rol oynar.
Yapılan araştırmalar, kendine nikotin uygulamanın dopamin ödül devresine etki ettiğini ve sonraki nikotin maruziyetine duyarlılığı arttırdığını ortaya koymaktadır. Diğer bağımlılık yapan maddeler ödül devresinde duyarlılığın azalmasına sebep olurken, nikotinin duyarlılığı arttırması nikotine özgüdür.
Nikotin bağımlılığına sigara dumanındaki kimyasallar da katkıda bulunmaktadır. Sigara dumanındaki bazı kimyasallar, beyindeki monoamin oksidaz (MAO) enziminin aktivitesini engeller. MAO enziminin inhibisyonu ile nikotinin pozitif etkilerini sağlayan nörotransmitterler olan dopamin, norepinefrin ve serotonin yıkılamaz ve miktarları artar. Nikotinin bağımlılığı pozitif ve negatif etkilerin kombinasyonu sonucu oluşur. Nikotinin pozitif psikoaktif etkileri arasında haz, uyarılma, öfori ve kaygı-stres azalması bulunur. Zaman içerisinde tütün kullananlarda nikotinin yaratmış olduğu bulantı, kusma, baş dönmesi gibi etkilerine karşı tolerans gelişmektedir.
Kronik nikotin maruziyetinde, aynı nörokimyasal etkiyi sağlamak için daha fazla nikotine ihtiyaç duyulacak şekilde nöroadaptasyon meydana gelir. Beyin, normal işlevini sürdürmek için nikotine ihtiyaç duyar. Gün içinde içilen her sigaradan alınan haz giderek azalır. Nikotin seviyeleri düştükçe yoksunluk semptomları gelişir.
Yoksunluk nedeniyle kişi sinirli, kaygılı ve depresif bir ruh haline bürünebilir ve konsantrasyon sorunları yaşayabilir. Sigara içmek, kahve veya alkol içmek, telefonda konuşmak, araba kullanmak gibi belirli davranışlar, sigara içmenin hatırlatıcıları haline gelir ve kullanımın sürdürülmesine katkıda bulunurlar. Sigara içen kişiyi görme, sigaranın kokusunu alma, sigaraya dokunma, sigara içme davranışı ile ilgili durumlar nikotin arama davranışının oluşumunda güçlü motivasyonel faktörlerdendir.
Nikotin bağımlısı olan kişiler, nikotin içermeyen elektronik sigara kullandıklarında da bahsedilen belirli durumları yaşadıklarında nikotin arama davranışı yine oluşmaktadır. Motivasyonel faktörler ve nikotin isteğinin oluşumundaki mekanizmalar kişiden kişiye değiştiği için nikotin bağımlılık tedavisi karmaşık