Konvensiyonel kemoterapi 1940’lı yıllarda Yale üniversitesinde çalışmakta olan 2 bilim insanı olan Louis Sanford Goodman (1906–2000) ve Alfred Gilman (1908–1984)’ın 1. Dünya savaşında kimyasal silah olarak kullanılmış olan sülfür mustard gazının lenfoid ve kemik iliği gibi hızlı çoğalan hücreler üstündeki etkilerini gözlemlemeleri sonucu doğmuştur. Çocuk hastalarda ise 1940’ların sonlarında Boston Çocuk Hastanesinde görevli doktor Sidney Farber tarafından lösemili çocuklarda folik asit antagonisti olan aminopterinin kullanılması konvensiyonel kemorapinin başlangıcı olarak kabul edilir. 1970’li ve 1980’li yıllara gelindiğinde özellikle Children oncology group (COG) ve Berlin–Frankfurt–Münster (BFM)’in başını çektiği onkoloji gruplarının geliştirmiş oldukları çoklu ajan kemoterapi protokolleri ile kanser tedavisinde başarı oranları %80’leri bulmuştur. 1990’lı yıllarda ise tedavi protokollerine yeni ilaçların eklenmesi ve doz intensifikasyonları ile başarı oranları bazı kanser tiplerinde %90’ların üzerine çıkmıştır. Ancak bu başarılar yüksek ilaç toksisitesi bedeliyle elde edilmiş olup sağ kalan hastaların önemli bir kısmı kardiyomyopati, infertilite, ikincil maligniteler gibi birçok erken ve geç ilaç yan etkileri ile mücadele etmek zorunda kalmıştır. 2000’li yıllara gelindiğinde ise kanser hastalarında BCR-ABL füzyon geninin keşfi ve bu genin ürettiği tirozin kinazın inhibisyonunu hedefleyen imatinib (Gleevec) adlı ilacın Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onay alması kanser tedavisinde yeni bir paradigma değişimine neden olmuş ve moleküler onkolojinin başlangıcı olarak kabul edilmiştir.
İlk başarılı hedeflenmiş tedavi ilacı olan tirozin kinaz inhibitörü imatinibin tedaviye girmesi ile kanser tedavisinde yeni bir dönem başlamıştır. Bu ilaç kronik miyeloid lösemi (KML) ve Philadelphia kromozomu pozitif B hücreli akut lenfoblastik lösemi vakalarında (Ph+ B-ALL) maligniteyi tetikleyen BCR-ABL füzyon proteininin ATP bağlanma bölgesine bağlanacak şekilde tasarlanmıştır. İlacın arkasındaki hipotez şuydu: Yalnızca klonal malign hücrelerde eksprese edilen ve aktif olan bir füzyon proteinini özgül olarak hedefleyerek, konvansiyonel kemoterapi kullanımından ve buna bağlı toksisitelerden kaçınılabilirdi. Erken dönem çalışmalar etkinlik açısından çarpıcı sonuçlar göstermiştir. Kronik miyeloid lösemi önceden yalnızca kemik iliği nakli ile kür sağlanabilen bir hastalıkken hızla ağızdan alınan bir ilaçla yönetilebilen kronik bir hastalığa dönüşmüştür. Ph+ B-ALL’de ise imatinib kullanımı çocuklarda olaydan bağımsız sağkalımı (EFS) %40’ın altından %60’a yükseltmiştir. Tedavi yaklaşımlarındaki gelişmeler ve yeni nesil BCR-ABL inhibitörleri ile bu oranlarda artış devam etmektedir.
Kanser araştırmaları sonucu kanser hücrelerinin karmaşık bir biyolojiye sahip olduğu ve tümörlerin hayatta kalabilmek ve metastaz yapabilmek için aşması gereken kritik yolların olduğu saptanmıştır. Bu yollardan biri de kanser hücrelerinin hastanın bağışıklık sisteminden kaçma mekanizmasıdır. Kanser hücreleri anti-tümör bağışıklığı baskılayarak ve tümör büyümesini destekleyecek şekilde mikro çevreyi ele geçirerek bağışıklık sisteminin kritik bir işlevini devre dışı bırakırlar. Bu sürecin farkına varılması araştırmacıların bağışıklık sistemini yeniden aktive edebilen tedavilerin geliştirmesine yol açmış ve zamanla çok daha sofistike kanser ilaçlarının ve yöntemlerinin geliştirilmesi sağlanmıştır.
Bir lenf kanseri olan Hodgkin lenfomada (HL) kanser hücrelerinde T lenfositler üzerinde bulunan ve PD-1 ile bağlanarak immünsüpresif etki oluşturan PD-1 ligandlarının arttığı gösterilmiştir. Bu durum bağışıklık sisteminden kaçışın bir mekanizması olarak düşünülmektedir ve bu yolla kanser hücreleri T hücrelerinden kaçmakta ve tümör ilerlemektedir. 2017 yılında FDA tarafından nüks etmiş/tedaviye dirençli HL çocuklarda Pembrolizumab adlı bir monoklonal antikor onaylanarak tedaviye girmiştir. Bu yeni hedeflenmiş kemoterapötik ajan PD-1’in ligandlarına bağlanmasını engelleyerek T hücrelerinin tümör hücresine karşı aktivasyonunu sağlamaktadır. Pediatrik faz 1/2 çalışmada nüks etmiş/tedaviye dirençli HL’li 15 çocuktan 9’u (%60) objektif yanıt göstermiş ve bu yanıtlar kalıcı olmuştur.
Çocukluk çağı kanserlerinde başarılı bir diğer monoklonal antikor rituksimab olmuştur. CD20’yi hedefleyen rituksimab CD20’yi güçlü şekilde eksprese eden B-hücreli non-Hodgkin lenfomaların (NHL) kemoterapi protokollerine eklenmiştir. Yetişkinlerde farklı lenfomalar üzerinde yürütülen klinik denemeler hızla ilerlemiş ve rituksimabın konvansiyonel kemoterapi ile kombinasyonu etkinlikte belirgin artış ve yönetilebilir toksisite sağlamıştır. Erken faz pediatrik çalışmalarda da benzer faydalar gözlemlenmiştir. Bu gelişmeler sonucunda rituksimab, pediatrik NHL’de birinci basamak tedaviye dahil edilmiş ve bu durum Inter-B-NHL Ritux 2010 Faz 3 çalışmasında gösterilmiştir. Rituksimab 2021’de FDA onayı alınmıştır.
Pediatrik kanserde bir diğer başarı öyküsü de anti-GD2’dir. Özellikle nöroblastomlarda yüksek ve homojen düzeyde eksprese edildiği gösterilmiş, sarkomlar gibi diğer bazı pediatrik solid tümörlerde ise daha değişken düzeyde ifade edildiği bulunmuştur. Children’s Oncology Group (COG) tarafından yürütülen ANBL0032 çalışmasında izotretinoin kullanan kontrol grubuna kıyasla konsolidasyon sonrası tedavide dinutuksimab eklenen grupta 3 yıllık hastalıksız sağkalımda mutlak %30 artış gösterilmiştir. Uzun dönem izlemde 5 yıllık tahmini mutlak sağkalım avantajı %15–20 olarak bulunmuş ve bu tedavi yaklaşımı nöroblastom tedavisinde standart haline gelmiştir.
Lösemi hastalarında sağ kalımı artırmayı amaçlayan bir güncel hedeflenmiş tedavi ajanı da bir bispefisik T hücre bağlayıcı (BiTE) olan blinatumomabdır. B-hücreli akut lenfoblastik lösemi hücrelerinde bulunan CD19 ile sağlıklı T hücrelerinde bulunan CD3’e bağlanır. İlacın B-ALL hastalarına infüzyonu T hücrelerinin hızla bölgeye çekilmesine ve sitotoksik bir immün yanıt oluşmasına yol açar. Blinatumomabın hem yetişkinlerde hem de çocuklarda B-ALL’e karşı yüksek derecede etkili olduğu gösterilmiştir; Önce nüks/dirençli hastalıkta, ardından birinci basamakta konvansiyonel kemoterapi sonrası konsolidasyon tedavisinde kullanılmıştır. Amerikan ve uluslararası çalışmalarda blinatumomab eklenmesi, yalnızca kemoterapiye kıyasla genel sağkalımı %15–40 oranında artırmıştır. Bu nedenle günümüzde pediatrik B-ALL hastalarının tedavisinde önerilmektedir.
B-hücreli akut lenfoblastik lösemili (B-ALL) çocuk hastalarda tedavi için yakın zamanda onaylanmış ve tümör hücrelerindeki CD19 antijenini hedefleyen önemli diğer bir ajan da Tisagenlecleucel’dir. Tisagenlecleucel bir kimerik antijen reseptörü T hücre (CAR-T cell) tedavisidir. Bu yaklaşımda hastanın kendi T hücreleri alınır ve laboratuvar ortamında genetik olarak değiştirilerek yüzeylerinde CD19’u tanıyan özel bir reseptör (CAR) eksprese etmeleri sağlanır. Bu kimerik reseptör hücre dışında CD19’a bağlanan bir antikor bölümünden; Hücre içinde ise T-hücre aktivasyonunu başlatan bir sinyal iletim alanından oluşur. Böylece CAR-T hücreleri CD19 taşıyan lösemi hücrelerini doğrudan tanıyıp aktive olarak onları ortadan kaldırabilir. Tisagenlecleucel 25 yaşına kadar olan bireylerde nüks etmiş veya dirençli B-ALL tedavisi için onay almıştır. Yapılan çok merkezli bir çalışmada (ClinicalTrials.gov NCT02435849) tedavi edilen hastalarda genel yanıt oranı (ORR) %81, 24 ayda nüksüz sağ kalım oranı %61 ve genal sağ kalım oranı (%66) olarak bulunmuştur. Bu veriler dirençli ve nüks etmiş lösemi hastaların tedavisi için büyük bir umut olmuştur.
Kanser son yıllarda tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen çocuklar ve genç erişkinlerde hala önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Sitotoksik kemoterapi rejimlerinin yoğunlaştırılması son birkaç dekatta tedavi sonuçlarında belirgin iyileşmeler sağlamış olsa da nükseden veya tedaviye dirençli hastalığı olan çocukların tamamen iyileştirilmesinde hâlâ boşluklar bulunmaktadır. Ayrıca sağ kalan hastalar kemoterapiye bağlı ciddi uzun dönem yan etkiler ve morbidite ile karşı karşıya kalmaktadır.
Hedefe yönelik tedavi ajanlarının sayısındaki hızlı artış ve çocukluk çağı malignitelerini yönlendiren moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla birlikte bu yolaklara, genetik anormalliklere ve immün terapötik hedeflere yönelik tedavilerin geliştirilmesine odaklanılmıştır. Bu yaklaşım özellikle nüks/dirençli kanserli bazı hastalarda dikkat çekici etkinlik göstermiş ve bu ajanların başlangıç tedavisinin bir parçası olarak incelenmesine neden oluşturmuştur.
Bu yeni ajanların çoğunun uzun dönem etkileri henüz yeni yeni değerlendirilmeye başlanmış olsa da, bu tedavilerin kür oranlarını artırma ve tedaviye bağlı geç dönem etkileri azaltma potansiyeline sahip olması umut vericidir.
Kaynaklar:
1. Macy ME, Sawczyn KK, Garrington TP, Graham DK, Gore L. Pediatric developmental therapies: interesting new drugs now in early-stage clinical trials. Curr Oncol Rep. 2008;10(6):477-490.
2. Ohlsen TJD, Martos MR, Hawkins DS. Recent advances in the treatment of childhood cancers. Curr Opin Pediatr. 2024;36(1):57-63.
3. Butler E, Ludwig K, Pacenta HL, Klesse LJ, Watt TC, Laetsch TW. Recent progress in the treatment of cancer in children. CA Cancer J Clin. 2021;71(4):315-332.
4. Wing Y. Advancing oncology: The roles of targeted therapy and chemotherapy in modern cancer treatment. J Mol Oncol Res. 2024;8(6):264.
5. Shah N, Targeted Therapies in Pediatric Oncology: A Start, Molecular
Therapy: Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.omton.2026.201146.