Hücrelerimiz yaşamak için neden kendi parçalarını yok eder?
İlk bakışta bu soru kulağa tuhaf gelebilir. Bir hücrenin kendi içindeki yapıları parçalaması, yaşamın devamından çok hücrenin yok oluşunu düşündürebilir.
Oysa insan bedenindeki milyarlarca hücre, yaşamlarını sürdürebilmek için sürekli olarak hasarlı proteinleri, işlevini kaybetmiş hücresel yapıları ve artık ihtiyaç duyulmayan bileşenleri ortadan kaldırmak zorundadır.
İşte hücrelerin bu karmaşık temizlik ve geri dönüşüm mekanizmalarından biri otofajidir.
Otofaji kelimesi, Yunanca “autos” (kendi) ve “phagein” (yemek) sözcüklerinden gelir ve kelime anlamıyla “kendi kendini yemek” demektir. Ancak bu ifade, hücrenin kontrolsüz biçimde kendisini yok ettiği anlamına gelmez.
Tam tersine otofaji, hücre içinde bulunan bazı proteinlerin ve hücresel yapıların kontrollü biçimde parçalanarak bileşenlerinin yeniden kullanılmasını sağlayan düzenlenmiş bir biyolojik süreçtir.
Hücreler bu mekanizma sayesinde hem hücresel kalite kontrolünü sürdürür hem de besin yetersizliği gibi stres koşullarına uyum sağlamaya çalışır.
Otofajinin bilim dünyasında geniş biçimde anlaşılmasında Japon hücre biyoloğu Yoshinori Ohsumi’nin çalışmaları önemli bir dönüm noktası oldu.
Ohsumi, maya hücreleri üzerinde gerçekleştirdiği deneylerle otofajinin temel mekanizmalarının ve bu süreçte rol oynayan genlerin anlaşılmasına önemli katkılar sağladı. Bu çalışmalar nedeniyle 2016 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü.
Bu gelişmenin ardından otofaji; yaşlanma biyolojisinden kansere, metabolik hastalıklardan nörodejeneratif hastalıklara kadar birçok farklı alanda yoğun biçimde araştırılmaya başlandı.
Peki hücre kendi parçalarını nasıl geri dönüştürüyor?
Otofajinin en iyi çalışılmış biçimi olan makrootofaji sırasında, hücre içinde parçalanması gereken yapılar çift katlı bir zar tarafından çevrelenir ve otofagozom adı verilen yapılar oluşur.
Otofagozomlar daha sonra hücrenin parçalama ve geri dönüşüm merkezleri olarak görev yapan lizozomlarla birleşir.
Lizozomların içerdiği enzimler sayesinde hücresel materyaller daha küçük bileşenlere ayrılır. Ortaya çıkan amino asitler ve diğer moleküller hücre tarafından yeniden kullanılabilir.
Bu nedenle otofajiyi, hücrenin yalnızca “çöp toplama sistemi” olarak görmek eksik olur.
Otofaji aynı zamanda hücresel kaynakların yeniden değerlendirilmesini sağlayan dinamik bir kalite kontrol ve geri dönüşüm mekanizmasıdır.
Bazal otofaji, birçok hücre ve dokuda farklı düzeylerde sürekli olarak gerçekleşir. Ancak besin yetersizliği, enerji stresi ve bazı hücresel stres koşulları bu sürecin düzenlenmesini etkileyebilir.
Bu noktada son yıllarda oldukça popüler hâle gelen bir soru ortaya çıkıyor:
Aç kalmak otofajiyi artırır mı?
Hayvan deneyleri ve hücre çalışmaları, besin kısıtlamasının otofaji mekanizmalarını etkileyebildiğini göstermektedir.
Besin ve enerji düzeylerindeki değişiklikler, hücrelerin çevresel koşulları algılamasında rol oynayan mTOR ve AMPK gibi moleküler düzenleyici sistemleri etkileyebilir. Bu sistemlerde meydana gelen değişiklikler de otofajinin düzenlenmesinde rol oynar.
Ancak burada önemli bir bilimsel ayrım yapmak gerekir.
İnsanlarda otofajinin doğrudan ve güvenilir biçimde ölçülmesi oldukça zordur. Ayrıca otofaji farklı organ ve dokularda aynı şekilde gerçekleşmeyebilir.
Bu nedenle internette sıkça karşılaşılan “12 saat sonra otofaji başlar”, “16 saatlik açlık otofajiyi aktive eder” veya “24 saat açlık hücreleri tamamen yeniler” gibi kesin ifadeler bilimsel olarak belirlenmiş evrensel kurallar değildir.
Aralıklı oruç ve zaman kısıtlı beslenme üzerine yapılan bazı insan çalışmalarında vücut ağırlığı, insülin duyarlılığı ve çeşitli metabolik göstergeler üzerinde olumlu sonuçlar bildirilmiştir.
Bununla birlikte elde edilen sonuçlar kişilere, çalışma tasarımlarına, açlık sürelerine, toplam enerji alımına ve uygulanan beslenme modellerine göre değişebilmektedir. Ayrıca aralıklı orucun sürekli kalori kısıtlamasına üstün olduğu kesin olarak gösterilmiş değildir.
Bu sonuçların ne kadarının doğrudan otofaji mekanizması aracılığıyla gerçekleştiği de henüz kesin olarak bilinmemektedir.
Otofajinin en dikkat çekici araştırma alanlarından biri yaşlanma biyolojisidir.
Yaş ilerledikçe hücresel kalite kontrol mekanizmalarının etkinliği değişebilir ve hasarlı proteinler ile hücresel yapıların birikmesi çeşitli yaşa bağlı hastalıklarla ilişkilendirilebilir.
Hayvan modellerinde otofaji mekanizmalarının değiştirilmesinin yaşam süresi ve sağlıklı yaşlanma üzerinde etkiler oluşturabildiğini gösteren araştırmalar bulunmaktadır.
Ancak bu bulgular, insanlarda otofajiyi artırmanın yaşam süresini uzattığı veya insanları “gençleştirdiği” anlamına gelmez.
Benzer bir durum Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklar için de geçerlidir.
Sinir hücrelerinde hasarlı proteinlerin ve hücresel yapıların birikmesi, bu hastalıkların biyolojisinde önemli rol oynar. Otofaji sistemindeki bozuklukların da bazı nörodejeneratif süreçlerle ilişkili olduğu bilinmektedir.
Bu nedenle otofaji mekanizmalarının terapötik hedef olarak kullanılması bilim dünyasında yoğun biçimde araştırılmaktadır.
Ancak günümüzde otofajiyi artırarak Alzheimer veya Parkinson hastalığını önlediği kanıtlanmış bir yaşam tarzı yöntemi ya da tedavi bulunmamaktadır.
Otofaji; sirtuinler, AMPK ve mTOR gibi yaşlanma ve metabolizma biyolojisinde rol oynayan moleküler sistemlerle karmaşık bir ilişki içindedir.
Bu mekanizmalar birbirlerinden bağımsız çalışan “gençlik düğmeleri” değildir. Hücrenin enerji durumuna, besinlere ve çevresel streslere verdiği yanıtları düzenleyen geniş bir biyolojik ağın parçalarıdır.
Bu nedenle otofajiyi tek başına “gençliğin sırrı” olarak görmek, insan biyolojisinin karmaşıklığını fazlasıyla basitleştirmek olur.
Belki de otofajinin bize öğrettiği en önemli gerçek başka bir yerde saklıdır.
Yaşam, yalnızca yeni hücreler üretmekten ibaret değildir.
Bazen yaşamın devam edebilmesi için hücrelerin eskimiş, hasarlanmış veya artık işe yaramayan parçalarından vazgeçmesi gerekir.
İnsan bedeni, milyarlarca hücrenin her an sürdürdüğü bu görünmez temizlik ve geri dönüşüm mekanizmaları sayesinde yaşamını devam ettirir.
Otofaji üzerine yapılan araştırmalar, yaşlanmanın ve birçok hastalığın biyolojik mekanizmalarını anlamamız açısından büyük önem taşımaktadır.
Ancak bugün bildiklerimiz, belirli süre aç kalmanın insanları gençleştirdiğini, yaşam süresini uzattığını veya kronik hastalıklardan koruduğunu söylemek için yeterli değildir.
Bilimin görevi umut vermek kadar sınırlarını da bilmektir.
Belki de otofaji hakkında sorulması gereken asıl soru şudur:
Hücrelerimizin kendi parçalarından vazgeçerek yaşamayı sürdürme becerisinden, insan sağlığı ve yaşlanma hakkında daha neler öğrenebiliriz?
Kullanılan Kaynaklar
1. de Cabo R, Mattson MP. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease. New England Journal of Medicine. 2019;381(26):2541–2551.
2. Klionsky DJ. Autophagy: From Phenomenology to Molecular Understanding in Less Than a Decade. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007;8(11):931–937.
3. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016: Discoveries of Mechanisms for Autophagy.
4. Longo VD, Panda S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metabolism. 2016;23(6):1048–1059.
5. Levine B, Kroemer G. Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective. Cell. 2019;176(1–2):11–42.
6. Hansen M, Rubinsztein DC, Walker DW. Autophagy as a Promoter of Longevity: Insights from Model Organisms. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018;19(9):579–593.
7. Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the Regulation of Autophagy: Cross Talk, Shortcuts, and Feedbacks. Molecular and Cellular Biology. 2012;32(1):2–11.