İlk kez 1832 yılında Thomas Hodgkin tarafından tanımlanan Hodgkin Lenfoma (HL) tıp tarihinde modern onkolojinin en büyük başarı hikayelerinden biri olarak kabul edilir. 1960’lı yıllarda MOPP (mustine, Oncovin, Prokarbazin, Prednizon) protokolü ile başlayan, ardından 1970’lerin sonunda geliştirilen ve günümüzde hala "altın standart" kabul edilen ABVD (Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazin) rejimi ile hastaların büyük bir kısmında tam remisyon sağlanabilmektedir. Ancak madalyonun öteki yüzünde hastaların yaklaşık %15-25’inde hastalık ya ilk tedaviye direnç göstermekte (primer refrakter) ya da başarılı bir tedaviden sonra tekrarlamaktadır (relaps). Dahası genç hasta popülasyonunu etkileyen bu hastalıkta klasik kemoterapilerin neden olduğu akciğer toksisitesi, kardiyovasküler hasarlar, kısırlık ve ikincil maligniteler gibi geç yan etkiler “yaşam kalitesi” ve “uzun dönemli sağkalım” kavramlarını tartışmaya açmıştır. Özellikle son dekadda, kanser hücresinin biyolojisini daha iyi anlamamızla birlikte "halı bombardımanı" etkisi yaratan kemoterapiden "hassas vuruş" yapan hedefe yönelik tedavilere geçiş yapılmıştır. İşte bu noktada tümör hücresini doğrudan hedef alan Brentuximab Vedotin (BV) ve bağışıklık sisteminin "frenlerini" çözen checkpoint inhibitörleri (nivolumab, pembrolizumab gibi PD-1 blokerleri) HL tedavisinde "kemoterapisiz" veya "daha az toksik" bir geleceğin kapılarını aralamıştır. Bu ilaçlar günümüzde hem relaps/refrakter vakalarda umut olmakta hem de birinci basamak konvansiyonel kemoterapilere alternatif tedaviler olmaları için çalışmalar devam etmektedir.
Brentuximab Vedotin bir antikor-ilaç konjugatıdır. Modern tıbbın "akıllı bombaları" olarak nitelendirilen bu ilaçların çalışma prensibi kanser hücresi üzerindeki spesifik bir proteini (CD30 antijeni) tanımak ve sitotoksik (hücre öldürücü) etki ile kanser hücresinin öldürülmesidir. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından yetişkin hastalarda HL tedavisinde ilk onayını 2011 yılında relaps/refrakter hastalık için almıştır. ECHELON-1 çalışmasının ardından 2018 yılında evre III/IV hastalığın birinci basamak tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Pediatrik hastalarda ise yeni tanı almış evre III/IV olgularda birinci basamak kombine tedavi kapsamında 2022 yılında kullanım onayı verilmiştir.
ECHELON-1 faz 3 çalışmasında standart ABVD rejimi ile BV+AVD (Adriamisin, Vinblastin, Dakarbazin) rejimi karşılaştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım (PFS) 6 yıllık takip verilerine göre BV+AVD kolunda %82.3 iken, ABVD kolunda %74.5 olarak saptanmıştır. Genel sağkalım oranı (OS) ise BV+AVD kolunda %93.9, ABVD kolunda ise %89.4 olarak bulunmuştur.
New York Üniversitesi’nden Hochberg ve arkadaşlarının 2022 yılında yayımladığı 30 hastayı içeren prospektif bir çalışmada; İleri evre, orta ve yüksek riskli, yeni tanı almış klasik HL tanılı ve yaşı ≥1 ile ≤30 yıl arasında olan bireyler değerlendirilmiştir. Hastalara BV, rituksimab ve AVD kombinasyonundan oluşan tedavi uygulanmıştır. Tedavi sonrası 5 yıllık takipte EFS ve OS oranlarının her ikisi de %100 olarak saptanmıştır. Hematolojik olmayan evre 3 veya üzeri yan etki dört hastada (%13) gözlenmiş olup, bunlar iki olguda evre 3 nöropati (%6), bir olguda BV’ye bağlı evre 3 alerjik reaksiyon (%3) ve bir olguda derece 3 mukozit (%3) şeklinde rapor edilmiştir. Çalışma sonucunda BV ile risk uyarlanmış kemoterapinin kombinasyonunu içeren hedeflenmiş tedavi yaklaşımı yeni tanı almış klasik HL’lı çocuklar, ergenler ve genç erişkinlerde güvenli ve başarılı bulunmuştur.
Bağışıklık sistemimiz normalde kanserli hücreleri tanıyıp yok eder. Ancak HL hücreleri yüzeylerinde PD-L1 adı verilen proteinleri aşırı miktarda üreterek bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri tanıyan T-hücrelerinden kaçar. Nivolumab ve Pembrolizumab gibi checkpoint İnhibitörleri bu freni serbest bırakarak vücudun kendi savunma sistemini tümöre karşı yeniden uyandırır. Checkpoint inhibitörleri açısından pembrolizumab 2017’de, nivolumab ise 2026’da relaps/refrakter klasik HL için FDA onayı almıştır.
Tüm dünyada büyük bir yankı uyandıran çok merkezli ve randomize faz III SWOG S1826 çalışması 2024 yılında The New England Journal of Medicine’de yayımlanmıştır. Bu çalışmada evre III veya IV, yeni tanı almış ve yaşı ≥12 yıl olan toplam 994 hastada nivolumab-AVD ile BV-AVD rejimleri karşılaştırılmış ve her iki tedavi kolunda toplam yedi hastaya radyoterapi uygulanmıştır. İki yıllık PFS oranı nivolumab-AVD kolunda %92, BV-AVD kolunda ise %83 olarak saptanmış olup, bu sonuçlar immünoterapi temelli yaklaşım olan nivolumabın klasik tedavi rejimlerine kıyasla birinci basamak tedavide daha etkili ve üstün bir seçenek olabileceğini göstermektedir.
Daha önce tedavi almamış, ileri evre (evre III–IV ve yüksek risk faktörlü evre IIB) klasik HL’lı ≥18 yaş hastaların dahil edildiği çok merkezli faz II CheckMate 205 çalışmasında hastalara nivolumab-AVD rejimi uygulanmıştır. Toplam 51 hastanın tedavi edildiği çalışmada en sık görülen ciddi yan etki %10 oranında febril nötropeni olmuştur. Tedavi sonunda objektif yanıt oranı %84, 9 aylık modifiye PFS oranı ise %92 olarak bulunmuştur. Ayrıca Hodgkin Reed-Sternberg hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu daha yüksek olan hastalarda tedavi yanıtının daha iyi olduğu gösterilmiştir. Genel olarak bu rejim ileri evre klasik HL’da umut verici etkinlik ve kabul edilebilir bir güvenlilik profili ortaya koymuştur.
Brentuximab vedotin ve checkpoint inhibitörleri HL tedavisini “daha az toksik, daha hedefe yönelik” bir yöne taşımaktadır. Bu tedavi yöntemleri klasik kemoterapinin başarılarını korurken toksisiteyi azaltmakta, relaps durumlarında yeni umutlar sunmakta ve özellikle çocuk-genç popülasyonda uzun ve kaliteli bir yaşamı mümkün kılmaktadır. Gelecekte bu ajanların ilk basamak tedavilerde standartlaşması, radyoterapi ihtiyacını daha da azaltacak, ikincil kanser, akciğer toksisitesi, kardiyovasküler problemler, büyüme-gelişme sorunları gibi ciddi erken ve geç dönem yan etkileri önleyecektir.
Referanslar
1. Burton C, Allen P, Herrera AF. Paradigm Shifts in Hodgkin Lymphoma Treatment: From Frontline Therapies to Relapsed Disease. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44(3):e433502.
2. Xavier AC, Hochberg J, Cairo MS. Targeted immunotherapy in the treatment of childhood and adolescent classic Hodgkin lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2024;22(10):520-530.
3. Cashen AF. The evolving role of checkpoint inhibitors in the treatment of Hodgkin lymphoma. Front Oncol. 2024;14:1392653.
4. Schimmoeller CJ, Bastian C, Fleming J, Morales J. A Review of Hodgkin Lymphoma in the Era of Checkpoint Inhibitors. Cureus. 2023;15(7):e41660.
5. Macapagal SC, Lee H, Abdul Jabbar J, et al. Efficacy of Brentuximab Vedotin and Nivolumab in Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma: A Systematic Review. Cureus. 2022;14(3):e23452.
6. Caro J, Diefenbach C. New approaches to managing relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: the role of checkpoint inhibitors and beyond. Expert Rev Hematol. 2021;14(8):741-750.
7. Hochberg J, Basso J, Shi Q, et al. Risk-adapted chemoimmunotherapy using brentuximab vedotin and rituximab in children, adolescents, and young adults with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase II, non-randomized controlled trial. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e004445.