Aynı tanıyı alan iki hasta, aynı ilacı kullanmalarına rağmen neden tamamen farklı sonuçlar yaşayabilir? Modern tıpta “akıllı ilaçlar” olarak adlandırılan hedefe yönelik tedaviler, her hasta için mucize yaratmamaktadır. Bunun nedeni hastalığın adında değil, hastanın moleküler haritasında gizlidir. Bu makalede, hedefe yönelik tedavilerin neden her hastada aynı etkiyi göstermediği bilimsel temelleriyle ele alınacaktır.
Tıp eğitimi sürecinde ve hedefe yönelik tedaviler konusunu hem teorik hem de klinik dersler kapsamında inceledikçe, aynı tanıya sahip hastalarda aynı ilacın farklı sonuçlar doğurmasının tıpta sık karşılaşılan ve bilimsel temellere dayanan bir durum olduğu açıkça görülmektedir. Hedefe yönelik tedaviler, klasik tedavi yöntemlerinden farklı olarak hastalığın moleküler düzeydeki temel mekanizmalarını hedef alır ve bu nedenle daha spesifik ve rasyonel bir yaklaşım olarak kabul edilir. Ancak klinik uygulamada, bu tedavilerin her hastada aynı etkinliği göstermediği hem bilimsel kaynaklarda hem de klinik gözlemlerde net biçimde ortaya konmaktadır. (Sawyers CL. “Targeted Cancer Therapy”, Nature Reviews Cancer)
Eğitim sürecinde ve bilimsel makalelerin incelenmesi sırasında edinilen bilgiler, bunun temel nedenlerinden birinin hastalıkların genetik heterojenitesi olduğunu göstermektedir. Aynı klinik tanıyı almış hastalarda bile mutasyon profilleri farklılık gösterebilir. Örneğin, EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) inhibitörlerinin yalnızca belirli EGFR mutasyonuna sahip hastalarda etkili olması, bu farklılığın pratik sonuçlarını açık biçimde ortaya koymaktadır. Bu durum, hedefe yönelik tedavilerin standart bir yaklaşım yerine bireyselleştirilmiş bir planlama gerektirdiğini göstermektedir. (Gerlinger M. et al., “Intratumor Heterogeneity”, New England Journal of Medicine)
Bilimsel kaynaklarda ve klinik derslerde sıklıkla vurgulanan bir diğer önemli nokta ilaç direncinin gelişmesidir. Klinik uygulamada bazı hastalarda tedavinin başlangıç döneminde olumlu yanıt alınmasına rağmen, zamanla bu etkinin azaldığı gözlemlenmektedir. Bunun nedeni, tümör hücrelerinin yeni mutasyonlar kazanarak ilacın etki mekanizmasını aşması veya alternatif sinyal iletim yollarını aktive etmesidir. (Holohan C. et al., “Cancer Drug Resistance”, Nature Reviews Cancer)
Farmakoloji ve klinik farmakokinetik derslerinde özellikle üzerinde durulan konulardan biri farmakogenomik farklılıklardır. İlaçların metabolizması, biyoyararlanımı ve vücuttan atılımı bireyler arasında değişkenlik gösterir. Bu nedenle aynı dozda verilen bir ilaç bir hastada optimal terapötik etki sağlarken, başka bir hastada yetersiz etki gösterebilir veya ek yan etkilere yol açabilir. (Evans WE, McLeod HL., “Pharmacogenomics”, Clinical Pharmacology & Therapeutics)
Hedefe yönelik tedavilerin etkinliğini etkileyen bir diğer önemli faktör tümör mikroçevresidir. İncelenen bilimsel çalışmalarda; hipoksi, bağışıklık hücrelerinin aktivitesi ve inflamatuvar mediatörlerin, ilacın hedef dokuya ulaşmasını ve etki gücünü değiştirebildiği gösterilmektedir. Bu faktörler, laboratuvar ortamında etkili görünen ilaçların gerçek klinik koşullarda farklı sonuçlar vermesini açıklamaktadır. (Hanahan D., Coussens LM., “Tumor Microenvironment”, Cancer Cell)
Klinik uygulamalarda özellikle vurgulanan bir diğer husus da hastaya özgü klinik faktörlerin rolüdür. Yaş, eşlik eden hastalıklar, kullanılan diğer ilaçlar ve genel sağlık durumu, hedefe yönelik tedavilerin sonuçlarını doğrudan etkilemektedir. Bu faktörlerin göz ardı edilmesi, tedavi etkinliğinin azalmasına ve risklerin artmasına neden olabilir. (Schilsky RL., “Personalized Medicine in Oncology”, Journal of Clinical Oncology)
Sonuç olarak, tıp eğitimi süresince hem bireysel olarak edindiğimiz bilgiler hem de eğitmenlerimle yapılan deneyimler, hedefe yönelik tedavilerin her hastada aynı sonucu vermemesinin rastlantısal olmadığını göstermektedir. Bu farklılıklar; genetik, biyolojik ve klinik faktörlerin karmaşık etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Kolektif olarak edinilen bilgi ve gözlemler, modern tıpta başarılı bir tedavinin standart bir yaklaşımdan ziyade hastayı tüm özellikleriyle değerlendirmeyi gerektirdiği sonucuna ulaştırmaktadır. Hedefe yönelik tedaviler de bu bireyselleştirilmiş yaklaşımın en somut ve umut vadeden örneklerinden biridir.