Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisi (ALL) pediatrik onkolojinin en sık rastlanan malignitesi olup toplam çocukluk kanserlerinin yaklaşık %40’ını oluşturmaktadır. Son 50 yılda lösemi tedavisinin katettiği mesafe onkoloji tarihinin en çarpıcı başarı hikayelerinden birini yazmıştır. Çoklu ajan kemoterapi protokolleri, risk uyarlamalı tedavi yaklaşımları ve destek bakımındaki gelişmeler sayesinde yeni tanı B-hücreli ALL’de 5 yıllık genel sağkalım oranları %10’lardan %90’ların üzerine çıkmıştır. Ancak madalyonun öteki yüzü ise tedavideki bu gelişmelere rağmen karanlıktı. Standart tedavilere yanıt vermeyen ya da nüks eden %10-40’lik bir grupta başarı oranları trajik bir hızla düşmekteydi. Bu grup için geleneksel kemoterapi hem yetersiz kalıyor hem de yüksek toksisite nedeniyle yaşam kalitesini ciddi şekilde bozuyordu. Sağ kalan hastalar ise mevcut tedavilere bağlı ikincil maligniteler, kardiyotoksisite (kalp hasarı), obezite, metabolik sendrom ve nörokognitif değişiklikler açısından risk yaşamaktadır.
Ancak son on yılda onkoloji dünyasında gerçek bir "sessiz devrim" yaşanmaktadır. Tıp dünyası immünoterapi adı verilen ve bağışıklık sistemini bir silah gibi kanser hücrelerine yönlendiren devrimsel yeni kanser ilaçlarını kullanmaya başlamıştır. Özellikle de Blinatumomab ve CAR-T hücre tedavileri lösemi tedavisindeki başarı çıtasını hayal edilemeyecek noktalara taşımıştır. Klasik kemoterapi hızlı bölünen tüm hücreleri hedef alması nedeniyle tedavi sürecinde sağlıklı dokulara da ağır hasar verir. Blinatumomab ve CAR-T hücre tedavileri ise cerrahi bir hassasiyet ile normal dokulara zarar vermeden doğrudan CD19 pozitif lösemi hücrelerini bulup yok etmek üzere tasarlanmıştır.
Blinatumomab, "Bispesifik T-hücresi Bağlayıcı" (BiTE) olarak bilinen yeni bir ilaç sınıfının ilk üyesidir. Blinatumomab’ın bir ucu T hücreleri üzerinde bulunan CD3 reseptörüne diğer ucu ise lösemik B hücrelerinin yüzeyinde bulunan CD19 antijenine tutunur. Bu çift taraflı tutunma T hücresini uyararak aktive eder. Aktive olan T-hücresi perfolin ve granzim enzimlerini salgılayarak lösemi hücresini yok eder. Blinatumomab nüks etmiş ve dirençli (R/R) B-hücreli akut lenfoblastik lösemi (B-ALL) hastalarında geleneksel çoklu ajanlı kemoterapi rejimlerine kıyasla sonraki nüksleri azaltmada ve genel sağkalımı artırmada dikkate değer bir etkinlik göstermiştir. Ayrıca, Blinatumomab 2014’te yetişkin R/R B-ALL’de, 2016’da ise pediatrik R/R B-ALL için FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) onayı almıştır.
İlk nüksü gerçekleşmiş, orta ve yüksek riskli B-ALL tanılı çocuk ve genç erişkinlerde COG AALL1331 çalışması yeniden indüksiyon (reindüksiyon) sonrası Blinatumomab ile tedavi edilen hastalarda 2 yıllık olaysız sağkalım (EFS) oranını %54 olarak bulmuştur. Bu oran sadece kemoterapi ile tedavi edilen grupta ise %39 seviyesinde kalmıştır. İki yıllık genel sağkalım (OS) oranı ise %71,3’e karşın %58,4 olarak rapor edilmiştir. Uluslararası RIALTO çalışmasında ise çoklu nüks yaşamış veya dirençli hastalığı olan çocukların %59'u iki kürlük Blinatumomab tedavisiyle tam remisyona (iyileşme hali) ulaşmıştır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada bebeklerde görülen (KMT2A-rearranged) ALL tedavisine yönelik Interfant-06 rejimine Blinatumomab eklenmesinin olağanüstü bir etkinlik sağladığı gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilen 30 bebeğin her birine indüksiyon tedavisi sonrasında tek bir kür Blinatumomab uygulanmıştır. Bu hastalarda 2 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) oranı Interfant-06 çalışmasındaki klasik kemoterapi rejiminde %49.4, Blinatumomab kolunda %81.6 olarak gerçekleşmiştir. Benzer şekilde genel sağkalım oranları ise Blinatumomab grubunda %93.3, diğer grupta ise %65.8 olarak kaydedilmiştir. Ayrıca hastaların sadece %30'unda ciddi yan etkiler görülmüş, ancak hiçbir ölümcül yan etki rapor edilmemiştir.
Blinatumomab'ın tedaviye eklenmesiyle tarihsel olarak kullanılan prognostik (hastalık gidişatını belirleyen) faktörler artık eski önemini korumayabilir. Çünkü pek çok çalışmadan elde edilen sonuçlar Blinatumomabın yüksek riskli özelliklerin (ileri yaş, genetik mutasyonlar, yüksek beyaz küre sayısı vb.) yarattığı dezavantajları ortadan kaldırarak şartları eşitleyebileceğini göstermektedir.
CAR-T hücreleri (Chimeric Antigen Receptor T-cell) hastanın kendi T-lenfositlerinin ex vivo olarak lösemi hücreleri üzerinde bulunan CD19’a karşı chimeric antijen reseptörü ile donatılması ve yeniden infüzyonu prensibine dayanır. T lenfositlerin genetik modifikasyonu bir viral vektör aracılığıyla kanser hücresini tanıyan bir "dedektör" (Chimeric Antigen Receptor) geni eklenmesiyle sağlanır. Emily Whitehead 2012'de CD19-CAR T hücresi tedavisi alan ilk pediatrik B-ALL hastası olarak tarihe geçti. CAR T hücresi tedavisinden önce kendisine yaşamak için sadece birkaç hafta süre verilmiş olan Emily tedavisinden 14 yıl sonra halen kansersiz (remisyonda) kalmaya devam etmektedir. Emily'nin hikayesi CAR T hücresi tedavisindeki çığır açan ilerlemelerin bir kanıtıdır. Bu başarı 2017 yılında dünyanın ilk CAR-T hücresi olan Tisagenlecleucel (Kymriah)’in FDA onayı almasını sağladı.
İlk çoklu klinik çalışma 2014 yılında Philadelphia çocuk hastanesinde yapılmış ve çalışmaya 25’i çocuk toplam 30 R/R B-ALL hastası alınmış. Hastaların %90’ında tam remisyon sağlanmış ve 6. ayda genel sağkalım oranı %78 olarak bulunmuştur. Nüks etmiş ve dirençli (R/R) 75 B-ALL hastasının katıldığı ELIANA çalışmasında ise tam remisyon oranı %81 saptanmış. Genel sağkalım oranı ise 6. Ayda %90, 12 ayda ise %76 bulunmuştur.
Blinatumomab ve CAR-T hücre tedavileri çocukluk çağı lösemisinin tedavisinde devrimsel bir nitelikte olup mevcut paradigmayı değiştirmiştir. Her iki ajanın da mevcut kemoterapiye göre sağkalımı artırdığı, toksisiteyi azalttığı ve nakil ihtiyacını düşürdüğü çok sayıda randomize çalışmada gösterilmiştir. Bu tedaviler pediatrik onkolojide immünoterapinin öncüsü olmuş ve gelecekteki kişiselleştirilmiş yaklaşımların temelini oluşturmuştur. Türkiye’de de bu ajanların erişiminin artmasıyla daha fazla çocuğun uzun ve sağlıklı yaşam şansı elde etmesi beklenmektedir.
Kaynaklar
1. Lyons KU, Gore L. Bispecific T-cell engagers in childhood B-acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2024;109(6):1668-1676. doi:10.3324/haematol.2023.283818
2. Hall AG, Rau RE. Blinatumomab use in pediatric B-ALL: where are we now? Blood Adv. 2025;9(15):3946-3954. doi:10.1182/bloodadvances.2024014043
3. Hiramatsu H. Current status of CAR-T cell therapy for pediatric hematologic malignancies. Int J Clin Oncol. 2023;28(6):729-735. doi:10.1007/s10147-023-02346-6
4. Mitra A, Barua A, Huang L, Ganguly S, Feng Q, He B. From bench to bedside: the history and progress of CAR T cell therapy. Front Immunol. 2023;14:1188049. doi:10.3389/fimmu.2023.1188049
5. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507-1517. doi:10.1056/NEJMoa1407222